Κληρονομική νόσο συνδετικού ιστού,

Μασάζ

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού (δυσπλασία του συνδετικού ιστού - DST) - μια ομάδα νοσολογικών μορφών που συνδυάζουν δομικές διαταραχές πρωτεϊνών και ενζυμικών συστημάτων που σχετίζονται με τη σύνθεση και το μεταβολισμό του κολλαγόνου. Αυτές οι ασθένειες χαρακτηρίζονται από υψηλή συχνότητα εμφάνισης στην παιδιατρική πρακτική, πολυοργανισμό βλαβών, έντονη κλινική πολυμορφία, δυσκολία διάγνωσης και θεραπείας. Ο όρος "δυσπλασία" σημαίνει παραβίαση του σχηματισμού οργάνων και ιστών στις εμβρυϊκές και μεταγεννητικές περιόδους.

Όλα κληρονομική ή εκ γενετής ασθένεια του συνδετικού ιστού μπορεί να χωριστεί σε διαχωριζόμενες δυσπλασία συνδετικό ιστό, έχουν έναν ορισμένο τύπο κληρονομικότητας και ανατομικό κλινική εικόνα (σύνδρομο Marfan, το σύνδρομο Ehlers-Danlos, ατελή οστεογένεση, ποικιλία hondro- δυσπλασία) συμπτωματική και αδιαφοροποίητη δυσπλασία του συνδετικού ιστού (NDCTD), συμπεριλαμβανομένων πολλά σύνδρομα χωρίς σαφή συμπτώματα.

Ενώ η πληθυσμιακή συχνότητα των μονογενών ελαττωμάτων συνδετικού ιστού είναι σχετικά μικρή, τα NDST είναι εξαιρετικά συνηθισμένα, όχι μόνο μπορούν να προσδιοριστούν γενετικά, αλλά και να αναπτυχθούν λόγω διαφόρων περιβαλλοντικών επιδράσεων. Εκτός από τις σοβαρές, κλινικά σημαντικές, υπάρχουν καλοήθεις μορφές. Τα κυτταρικά στοιχεία του συνδετικού ιστού είναι οι ινοβλάστες και οι ποικιλίες τους (οστεοβλάστες, χονδροκύτταρα, οδοντοβλάστες, κερατοβλάστες), μακροφάγα (ιστιοκύτταρα) και μαστοκύτταρα (λαροκύτταρα). Η εξωκυτταρική μήτρα αντιπροσωπεύεται από 3 τύπους ινών: κολλαγόνο, δικτυωτό και ελαστικό. Ο συνδετικός ιστός εκτελεί πέντε λειτουργίες: βιομηχανική (πλαίσιο στήριξης), τροφική (μεταβολική), φραγμός (προστατευτική), πλαστική (επανορθωτική) και μορφογενετική (δομική-εκπαιδευτική).

Δεδομένου ότι ο συνδετικός ιστός αποτελεί περίπου το 50% του σωματικού βάρους και υπάρχει σε όλα τα όργανα και τα συστήματα, η DST είναι συνηθέστερη συχνή, λιγότερο τοπική, με κυρίαρχη βλάβη σε οποιοδήποτε όργανο και σύστημα. Σε κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού που προκαλούνται από ένα ελάττωμα σε διαφορετικά γονίδια, παρατηρείται παρόμοια κλινική εικόνα,

δομικές μεταβολές λόγω απώλειας γλυκοζαμινογλυκανών και οξυ-προλίνης, ως αποτέλεσμα, ο ιστός χάνει την αντοχή και την ελαστικότητά του. Οι φαινοτυπικές και εκδηλώσεις οργάνων εξαρτώνται από τον ιστό που επηρεάζεται περισσότερο - πυκνό ή εύθραυστο. Τα γενετικά καθορισμένα χαρακτηριστικά (πιθανώς ελεγχόμενα από ένα μόνο γονίδιο) καλούνται φαινόμενα. Όλα τα κλινικά σημεία της DST μπορούν να χωριστούν σε 3 ομάδες σύμφωνα με την εισαγωγή του πρωτογενούς οργάνου στην εμβρυογένεση: μεσο-, εκτο-και ενδοδερματικές ανωμαλίες. ανωμαλίες μεσοδέρματος (απώλεια διακοσμημένα πυκνό συνδετικό ιστό) σκελετικές αλλαγές συμβαίνουν και περιλαμβάνουν ασθενικές Σύνταγμα, dolichostenomelia, αραχνοδακτυλία, παραμόρφωση του θώρακα, σπονδυλική στήλη και το κρανίο, επίπεδη, gothic ουρανίσκο, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων. Για επιλογές με πρωτοταγή βλάβη των χαλαρών ιστών που χαρακτηρίζονται από αλλαγές του δέρματος (αραίωση giperelastichnost), υποπλασία των μυών και λιπώδη ιστό, παθολογία οργάνων του νευρικού, καρδιαγγειακό (καρδιοπάθεια, πρόπτωση, αυξάνοντας τη διάμετρο των μεγάλων αγγείων) και το αναπνευστικό σύστημα, τα νεφρά. Οι διαταραχές των συνδετικών ιστών συνοδεύουν πολλές χρωμοσωμικές και μονογονιδιακές ασθένειες (σύνδρομο Down, σύνδρομα Aarskog-Scott, βλεννοπολυσακχαριδώματα, κλπ.).

Το DST είναι μια ανωμαλία της δομής του ιστού που εκδηλώνεται με τη μείωση του περιεχομένου ορισμένων τύπων κολλαγόνου ή παραβίαση της αναλογίας τους, πράγμα που οδηγεί σε μείωση της αντοχής του συνδετικού ιστού πολλών οργάνων και συστημάτων. Επέκταση (ένθεση), συντομεύοντας (διαγραφή) αλυσίδα του κολλαγόνου και μια ποικιλία από σημειακές μεταλλάξεις προκαλούν διαταραχές στη διασταυρούμενη σύνδεση των μορίων κολλαγόνου, μειώνοντας τη θερμική σταθερότητά της, επιβραδύνοντας sgshraleobrazova- Niya, αλλάζουν postgranslyatsionnyh τροποποιήσεις και αυξημένη ενδοκυτταρική αποικοδόμηση.

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού (δυσπλασία του συνδετικού ιστού)

Ο συνδετικός ιστός στο σώμα εκτελεί μεγάλο αριθμό λειτουργιών - υποστηρίζει, διαμορφώνει, ανταλλάσσει, ρυθμίζει την ανοσολογική απόκριση και αποτελεί μέρος σχεδόν όλων των οργάνων και συστημάτων. Επομένως, οι κληρονομικές διαταραχές της δομής και της λειτουργίας του συνδετικού ιστού σπάνια εκδηλώνονται ως απομονωμένη διαταραχή. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αιτία τέτοιων διαταραχών είναι μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τις δομικές πρωτεΐνες του συνδετικού ιστού (κολλαγόνα, ελαστίνες, τενασκινίνες, ινιδιλίνες) ή τους ρυθμιστές τους. Δομική ή λειτουργική ανεπάρκεια αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένη σύνθεση, δομή, ελαστικές ιδιότητες, ρυθμό ενημέρωσης και άλλες ιδιότητες του συνδετικού ιστού.

Πώς είναι το DST;

Συμπτώματα κοινά στις κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων στη DST είναι πολύ μεταβλητή, κυμαινόμενη από την ελάχιστα έντονη αυξημένη ελαστικότητα του δέρματος και την υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, σε σοβαρές διαταραχές που μπορούν να αποτελέσουν σοβαρή απειλή για τη ζωή. Οι ασθενείς με αυτές τις ασθένειες παρατηρούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα σε γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων, αλλά μακριά από πάντα νοσήματα από την ομάδα DST είναι έγκαιρα διαγνωσμένα. Η ποικιλία και η διάρκεια των διαταραχών μειώνουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η καθιέρωση της σωστής διάγνωσης για ασθενείς με DST σας επιτρέπει να αναπτύξετε ένα ολοκληρωμένο πρόγραμμα θεραπείας, αποκατάστασης και πρόληψης συγκεκριμένων επιπλοκών.

Γιατί χρειάζεστε μια διαβούλευση με έναν γενετιστή;

Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι η ιατρική γενετική συμβουλευτική συνιστάται για οικογένειες στις οποίες υπάρχουν ή υπήρχαν περιπτώσεις DST.

Ο συνδυασμός χαρακτηριστικών εμφάνισης και αρκετών χρόνιων διαταραχών μπορεί να είναι εκδηλώσεις μίας παθολογικής διαδικασίας. Ένας γενετιστής μπορεί να ανιχνεύσει την παρουσία μιας κληρονομικής νόσου, να καθορίσει τον τύπο της κληρονομιάς, να αξιολογήσει τον κίνδυνο για τους απογόνους.
Για ασθενείς με νόσους από την ομάδα της δυσπλασίας του συνδετικού ιστού, μπορεί να αναπτυχθεί ένα μεμονωμένο πρόγραμμα δυναμικής παρατήρησης, αποκατάστασης και πρόληψης πιθανών επιπλοκών, λαμβάνοντας υπόψη τα κλινικά χαρακτηριστικά και το οικογενειακό ιστορικό.

Οι πιο συχνές ασθένειες από την ομάδα των κληρονομικών ασθενειών του συνδετικού ιστού:

Σύνδρομο Marfan
MASS φαινότυπο
Σύνδρομο Ehlers-Danlos
Stickler σύνδρομο
Σύνδρομο Lewis-Dietz (Loeys-Dietz)
Το σύνδρομο Beals (συγγενής αραχνοειδής σύσπαση)
Οικογενές ανεύρυσμα της αορτής ή μεγάλων αρτηριών
Οικογενειακή παθολογική δυσκαμψία των αρτηριών
Ατελής οστεογένεση
Σύνδρομο Alport
Χονδροδυστροφία
Ελαστικό ψευδοξάντομο (ελαστικό ψευδοξάνθωμα)
Σύνδρομο καλοήθους υπερκινητικότητας των αρθρώσεων

Κληρονομική νόσος του συνδετικού ιστού

Ο Δαρβίνος Ι. Προκόπ (Δαρβίνος Ι.. Προκώπ)

Οι κληρονομικές νόσοι συνδετικού ιστού είναι από τα πιο κοινά γενετικά σύνδρομα. Αυτά περιλαμβάνουν, κυρίως, ατελή οστεογένεση, σύνδρομα Ehlers-Danlos και Marfan.

Η ταξινόμηση αυτών των συνδρόμων βασίζεται συνήθως στα αποτελέσματα του McKusick, που ανέλυσε τα σημάδια, τα συμπτώματα και τις μορφολογικές μεταβολές σε μεγάλο αριθμό ασθενών. Ωστόσο, η ταξινόμηση περιπλέκεται από την ετερογένεια αυτών των συνδρόμων. Σε ασθενείς, μέλη ορισμένων οικογενειών, δεν υπάρχει, για παράδειγμα, ένα ή περισσότερα σημάδια. Σε άλλες οικογένειες, εντοπίζονται ασθενείς με δύο ή τρία διαφορετικά σύνδρομα. Η ετερογένεια μπορεί επίσης να βρεθεί μεταξύ των μελών της ίδιας οικογένειας. Για παράδειγμα, σε ορισμένους ασθενείς της οικογένειας, η εξάρθρωση των αρθρώσεων, χαρακτηριστική του συνδρόμου Ehlers-Danlos, προσδιορίζεται σε άλλους, η ευθραυστότητα των οστών χαρακτηριστική της ατελούς οστεογένεσης και στην τρίτη με το ίδιο γονιδιακό ελάττωμα, τα συμπτώματα είναι εντελώς απούσα. Λόγω αυτών των δυσκολιών, η ταξινόμηση βάσει κλινικών δεδομένων θα πρέπει τελικά να αντικατασταθεί από μια ταξινόμηση βάσει των αποτελεσμάτων της ανάλυσης μοριακών ελαττωμάτων σε μεμονωμένα γονίδια.

Οργάνωση και χημική σύνθεση του συνδετικού ιστού. Ο συνδετικός ιστός (ή οι ιστοί) έχει έναν μάλλον ασαφή ορισμό: εξωκυτταρικά συστατικά που χρησιμεύουν ως υποστήριξη και δεσμεύουν τα κύτταρα, τα όργανα και τους ιστούς. Οι συνδετικοί ιστοί περιλαμβάνουν κυρίως τα οστά, το δέρμα, τους τένοντες, τους συνδέσμους και τον χόνδρο. Περιλαμβάνουν τέτοια αιμοφόρα αγγεία και αρθρικούς χώρους και υγρά. Στην πραγματικότητα, ο συνδετικός ιστός είναι μέρος όλων των οργάνων και ιστών με τη μορφή μεμβρανών και χωρισμάτων.

Οι συνδετικοί ιστοί περιέχουν μεγάλες ποσότητες υγρού με τη μορφή διηθήματος αίματος, που περιέχει σχεδόν το ήμισυ της αλβουμίνης του σώματος. Οι περισσότεροι συνδετικοί ιστοί γεμίζονται ή περιβάλλονται από ινίδια ή ίνες κολλαγόνου που περιέχουν πρωτεογλυκάνες.

Οι διαφορές στον συνδετικό ιστό οφείλονται σε κάποιο βαθμό στην ελαφρά μεταβολή του μεγέθους και του προσανατολισμού των ινιδίων του κολλαγόνου. Στους τένοντες συλλέγονται σε παχιά παράλληλα τούφες, στο δέρμα είναι λιγότερες παραγγελίες. Στα οστά, τα ινίδια είναι οργανωμένα αυστηρά γύρω από τους Haversian κανάλια, η ακαμψία αυτής της αρχιτεκτονικής δίνεται από τον υδροξυαπατίτη. Το κύριο κολλαγόνο των τενόντων, του δέρματος και των οστών (κολλαγόνο τύπου Ι) αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, προϊόντα διαφορετικών δομικών γονιδίων. Οι διαφορές μεταξύ των καταχωρημένων ιστών σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με την διαφορετική έκφραση των δομικών γονιδίων του κολλαγόνου τύπου Ι, δηλ. Τις διαφορετικές ποσότητες συνθετικού κολλαγόνου, το πάχος και το μήκος των ινιδίων που σχηματίζονται και τη θέση τους.

Ορισμένες διαφορές μεταξύ των συνδετικών ιστών οφείλονται στην παρουσία γονιδιακών προϊόντων ειδικά για ιστό ή όργανο. Τα οστά περιέχουν πρωτεΐνες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοργανοποίηση του κολλαγόνου, της αορτής - ελαστίνης και της αντίστοιχης μικροϊνικής πρωτεΐνης, πολλών τύπων κολλαγόνου και άλλων συστατικών. Η βασική μεμβράνη, η οποία βρίσκεται κάτω από όλα τα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα, περιέχει κολλαγόνο τύπου IV και άλλα ειδικά για τον ιστό μακρομόρια, ενώ το δέρμα και ορισμένοι άλλοι συνδετικοί ιστοί περιέχουν μικρές ποσότητες ειδικών τύπων κολλαγόνου.

Οι δομές πρωτεολυκανών δεν είναι καλά κατανοητές. Περίπου πέντε πυρήνες πρωτεΐνης έχουν καθιερωθεί, και ένας τύπος βλεννοπολυσακχαριτών ή μερικοί συνδέονται με τον καθένα. Η κύρια βλεννοπολυσακχαρίτες δέρμα και οι τένοντες περιλαμβάνουν η θειική δερματάνη και η χονδροϊτίνη-4-θειικό, αορτή - χονδροϊτίνη-4-θειικής δερματάνης και θειικής χόνδρο - χονδροϊτίνη-4-θειικής, χονδροϊτίνη-6-θειϊκό, και θειική κερατάνη. Η βασική μεμβράνη περιέχει θειική ηπαράνη.

Βιοσύνθεση συνδετικού ιστού. Η σύνθεση του συνδετικού ιστού είναι αυτοσυναρμολόγηση μοριακών υπομονάδων με ακριβείς διαστάσεις, σχήμα και ιδιότητες επιφάνειας. Το μόριο κολλαγόνου είναι μια μακριά λεπτή ράβδος που αποτελείται από τρεις α-πολυπεπτιδικές αλυσίδες στρεβλωμένες σε μια άκαμπτη δομή τύπου σχοινιού. Κάθε α-αλυσίδα αποτελείται από απλές επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες αμινοξέων στις οποίες κάθε τρίτο κατάλοιπο αντιπροσωπεύεται από γλυκίνη (Gly). Δεδομένου ότι κάθε α-αλυσίδα περιέχει περίπου 1000 υπολείμματα αμινοξέων, η αλληλουχία αμινοξέων της μπορεί να χαρακτηριστεί ως (-Gly-X-Y-) zzz, όπου τα Χ και Υ είναι οποιαδήποτε αμινοξέα εκτός από γλυκίνη. Το γεγονός ότι κάθε τρίτο κατάλοιπο είναι γλυκίνη (το μικρότερο αμινοξύ) είναι πολύ σημαντικό, καθώς πρέπει να εισέλθει στον στερικά περιορισμένο χώρο στον οποίο συγκλίνουν και τα τρία σκέλη της τριπλής έλικας. Δύο α-αλυσίδες στο κολλαγόνο τύπου Ι είναι οι ίδιες και ονομάζονται 1 (1). Η τρίτη έχει μια ελαφρώς διαφορετική αλληλουχία αμινοξέων και ονομάζεται 2 (1). Ορισμένοι τύποι κολλαγόνου αποτελούνται από τρεις ταυτόσημες α-αλυσίδες. Τα τμήματα των α-αλυσίδων στα οποία στη θέση του Χ υπάρχει μια προλίνη ή στη θέση της Υ-υδροξυπρολίνης, σκληρύνουν ολόκληρο το μόριο κολλαγόνου και το κρατούν υπό μορφή τριπλής έλικας. Τα υδρόφοβα και φορτισμένα αμινοξέα στις θέσεις Χ και Υ έχουν τη μορφή συμπλεγμάτων στην επιφάνεια του μορίου και καθορίζουν τον τρόπο με τον οποίο ένα μόριο κολλαγόνου δεσμεύεται αυθόρμητα σε άλλους, σχηματίζοντας κυλινδρικές μορφές χαρακτηριστικές για κάθε ινώδες κολλαγόνου.

Εάν η δομή και η λειτουργία ενός μορίου κολλαγόνου είναι αρκετά απλή, τότε η σύνθεσή του είναι πολύ περίπλοκη. Η πρωτεΐνη συντίθεται με τη μορφή ενός προδρόμου, που ονομάζεται προκολλαγόνο, η μάζα του οποίου είναι περίπου 1,5 φορές η μάζα του μορίου κολλαγόνου. Αυτή η διαφορά οφείλεται στην παρουσία πρόσθετων αλληλουχιών αμινοξέων στο προκολλαγόνο τόσο στο Ν- όσο και στο Ο-τελικό άκρο. Για τον σχηματισμό νηματίων κολλαγόνου, είναι απαραίτητη η δράση μιας ειδικής Ν-πρωτεϊνάσης, η οποία διασπά τα Ν-τερματικά προπεπτίδια, και μια ειδική C-πρωτεϊνάση, η οποία διασπά τα Ο-τερματικά προπεπτίδια. Καθώς οι προ-α-αλυσίδες κολλαγόνου στα ριβοσώματα συναρμολογούνται, αυτές οι αλυσίδες διεισδύουν στις δεξαμενές του τραγενούς ενδοπλασματικού δικτύου. Τα υδρόφοβα "σηματοδοτικά πεπτίδια" στα Ν-άκρα αποκόπτονται και αρχίζει ένας αριθμός επιπρόσθετων μετα-μεταφραστικών αντιδράσεων. Τα υπολείμματα της προλίνης στη θέση Υ υπό τη δράση ειδικής υδροξυλάσης, που απαιτεί ασκορβικό οξύ, μετατρέπονται σε υδροξυπρολίνη. Μία άλλη υδροξυλάση παρουσία ασκορβικού οξέος παρομοίως υδροξυλιώνει υπολείμματα λυσίνης στη θέση Υ. Η ανάγκη για ασκορβικό οξύ για τη δράση αμφοτέρων των υδροξυλάσεων πιθανώς εξηγεί γιατί τα τραύματα δεν επουλώνονται με το σκορβούτο. Πολλά υπολείμματα υδροξυλυσίνης υφίστανται περαιτέρω τροποποίηση, γλυκοζυλίωση γαλακτόζης ή γαλακτόζης και γλυκόζης. Ένας μεγάλος πλούσιος σε μαννόζη ολιγοσακχαρίτης ενώνει τα Ο-τερματικά προπεπτίδια κάθε αλυσίδας. Τα C-τερματικά προπεπτίδια προσεγγίζουν το ένα το άλλο και σχηματίζονται δισουλφιδικοί δεσμοί μεταξύ τους. Όταν κάθε προ-α αλυσίδα περιέχει περίπου 100 υπολείμματα υδροπρολίνης, η πρωτεΐνη διπλώνεται αυθόρμητα, αποκτώντας τη διαμόρφωση της τριπλής έλικας. Τυλιγμένο, η πρωτεΐνη μετασχηματίζεται σε κολλαγόνο με τη δράση των Ν- και C-πρωτεϊνασών.

Τα ινίδια που σχηματίζονται από την αυτοσύνθεση ενός μορίου κολλαγόνου έχουν υψηλή αντοχή σε εφελκυσμό και αυτή η ισχύς αυξάνεται περαιτέρω εξαιτίας διασταυρούμενων αντιδράσεων με τον σχηματισμό ομοιοπολικών δεσμών μεταξύ των αλυσίδων α των γειτονικών μορίων. Το πρώτο στάδιο της σταυρωτής σύνδεσης είναι η οξείδωση αμινομάδων από το ένζυμο οξειδάση λυσίνης στα υπολείμματα λυσίνης και υδροξυλυσίνης με το σχηματισμό αλδεϋδών. τα τελευταία σχηματίζουν ισχυρούς ομοιοπολικούς δεσμούς μεταξύ τους.

Τα ινίδια και οι ίνες κολλαγόνου σε όλους τους ιστούς, εκτός από τον ιστό των οστών, είναι σταθερά για σχεδόν ολόκληρη τη ζωή και αποσυντίθενται μόνο όταν η νηστεία ή η εξάντληση των ιστών. Εντούτοις, οι ινοβλάστες, τα αρθρικά και άλλα κύτταρα είναι ικανά να παράγουν κολλαγενάσες που διασπούν το μόριο κολλαγόνου σε ένα σημείο περίπου 3/4 του μήκους του μορίου από το Ν-τελικό άκρο και έτσι προκαλούν την περαιτέρω καταστροφή ινιδίων και ινών κολλαγόνου από άλλες πρωτεϊνάσες. Στα οστά, ωστόσο, συμβαίνει συνεχώς η καταστροφή και η επανασύνθεση των ινιδίων του κολλαγόνου, γεγονός που αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την αναμόρφωση του οστού. Έτσι, η συναρμολόγηση και η διατήρηση ινιδίων κολλαγόνου στους ιστούς απαιτεί την συντονισμένη έκφραση ενός αριθμού γονιδίων των οποίων τα προϊόντα είναι απαραίτητα για τον μετα-μεταφραστικό σχηματισμό αυτών των ινιδίων ή εμπλέκονται στο μεταβολισμό του κολλαγόνου.

Η συναρμολόγηση ινιδίων κολλαγόνου τύπου Ι είναι παρόμοια με τη συναρμολόγηση ινιδίων κολλαγόνου τύπου II σε κολλαγόνο χόνδρου και τύπου III στην αορτή και το δέρμα. Στο σχηματισμό μη ινιδικών κολλαγόνων, όπως ο τύπος IV στις βασικές μεμβράνες, δεν υπάρχει διάσπαση των σφαιρικών περιοχών στα άκρα των μορίων. Συνεχίζοντας, αυτοί οι τομείς εμπλέκονται στην αυτοσυναρμολόγηση μονομερών σε πυκνά δίκτυα. Οι ίνες ελαστίνης συσκευάζονται με τον ίδιο τρόπο. Εν τούτοις, το μονομερές ελαστίνης είναι μία απλή πολυπεπτιδική αλυσίδα χωρίς σαφή τρισδιάστατη δομή, αυτομορφούμενες άμορφες ελαστικές ίνες.

Η σύνθεση των πρωτεογλυκανών είναι παρόμοια με τη σύνθεση του κολλαγόνου στο ότι αρχίζει με τη συναρμολόγηση μιας αλυσίδας πολυπεπτιδίου, που ονομάζεται πρωτεϊνικός πυρήνας. Στις δεξαμενές του ακατέργαστου ενδοπλασματικού δικτύου, ο πρωτεϊνικός πυρήνας τροποποιείται συνδέοντας υπολείμματα σακχάρων και θειικών, τα οποία σχηματίζουν μεγάλες πλευρικές αλυσίδες βλεννοπολυσακχαριτών. Μετά την έκκριση στον εξωκυτταρικό χώρο, ο πρωτεϊνικός πυρήνας με τις βλεννοπολυσακχαριδικές πλευρικές αλυσίδες συνδέεται με την πρωτεΐνη πρόσδεσης και στη συνέχεια με το μακράς αλύσου υαλουρονικό οξύ, σχηματίζοντας μια ώριμη πρωτεογλυκάνη με σχετικό μοριακό βάρος πολλών εκατομμυρίων.

Η κατασκευή του οστού ακολουθεί τις ίδιες αρχές με τη συναρμολόγηση άλλων συνδετικών ιστών. Το πρώτο στάδιο συνίσταται στην εναπόθεση οστεοειδούς ιστού, που αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο τύπου Ι. Περαιτέρω, "η ανοργανοποίηση του οστεοειδούς ιστού δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή. Ειδικές πρωτεΐνες, όπως η οστεονεκτίνη, δεσμεύονται σε συγκεκριμένες περιοχές των ινιδίων κολλαγόνου και στη συνέχεια σχηματίζουν χηλικό ασβέστιο, αρχίζοντας την ανοργανοποίηση.

Έννοια για κληρονομικές ασθένειες. Οι γνώσεις μας για τη χημεία και τη βιοχημεία των συνδετικών ιστών δεν είναι αρκετά πλήρεις, αλλά μας επιτρέπουν να κατανοήσουμε μερικά από τα κλινικά χαρακτηριστικά των κληρονομικών ασθενειών αυτών των ιστών. Για παράδειγμα, είναι σαφές γιατί πολλές από αυτές τις ασθένειες έχουν συστηματικές εκδηλώσεις. Εφόσον συντίθεται όλο το κολλαγόνο τύπου Ι επί των ιδίων δύο δομικών γονιδίων, οποιαδήποτε μετάλλαξη αυτών των γονιδίων πρέπει να εκφράζεται σε όλους τους ιστούς που περιέχουν κολλαγόνο τύπου Ι. Η εξειδίκευση της νόσου σε ιστούς ή όργανα μπορεί να εξηγηθεί με δύο τρόπους. Ένας από τους μηχανισμούς μπορεί να είναι ότι η ασθένεια προκαλείται από μια μετάλλαξη ενός γονιδίου που εκφράζεται μόνο σε έναν ή δύο συνδετικούς ιστούς. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με σύνδρομο Ehlers-Danlos τύπου IV, υπάρχουν μεταλλάξεις γονιδίων προκολλαγόνου τύπου III και οι εκδηλώσεις του περιορίζονται σε αλλαγές στο δέρμα, την αορτή και τα έντερα, δηλαδή στους ιστούς πλούσιους στο κολλαγόνο τύπου III. Η δεύτερη αιτία της ειδικότητας των ασθενειών των ιστών είναι πιο λεπτή. Διαφορετικά μέρη των μορίων κολλαγόνου εκτελούν διαφορετικές βιολογικές λειτουργίες. Έτσι, εάν μιλάμε για κολλαγόνο τύπου Ι, τότε η διάσπαση του Ν-τερματικού προπεπτιδίου είναι απαραίτητη για τη συναρμολόγηση μεγάλων ινιδίων κολλαγόνου και ινών σε δεσμίδες και τένοντες. Στην περίπτωση ατελούς διάσπασης των Ν-προπεπτιδίων, η πρωτεΐνη σχηματίζει λεπτά ινίδια. Συνεπώς, ασθενείς με τέτοιες μεταλλάξεις γονιδίων προκολλαγόνου τύπου Ι που παρεμποδίζουν την αποτελεσματική απομάκρυνση των Ν-προπεπτιδίων θα πρέπει να υποφέρουν κυρίως από την εξάρθρωση των μηριαίων και άλλων μεγάλων αρθρώσεων. Σπάνια έχουν κατάγματα, καθώς ο σχηματισμός παχιών ινιδίων του κολλαγόνου τύπου Ι φαίνεται να είναι λιγότερο σημαντική για την κανονική λειτουργία των οστών από ό, τι για την κανονική λειτουργία των αρθρικών συνδέσμων. Αντίθετα, σε ασθενείς με μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη δομή άλλων τμημάτων του μορίου προκολλαγόνου τύπου Ι, μπορεί να επικρατήσει η παθολογία των οστών.

Τα σύγχρονα δεδομένα σχετικά με τη χημεία της μήτρας μας επιτρέπουν να κατανοήσουμε τις αιτίες της ετερογένειας των συμπτωμάτων σε ασθενείς με τα ίδια γονιδιακά ελαττώματα. Η έκφραση ενός γονιδίου κολλαγόνου ή πρωτεογλυκάνης εξαρτάται από την συντονισμένη έκφραση γονιδίων ενζύμου που εμπλέκονται στην μετα-μεταφραστική τροποποίηση αυτών των ενώσεων, καθώς και από την έκφραση γονιδίων από άλλα συστατικά της ίδιας μήτρας. Από την άποψη αυτή, το τελικό αποτέλεσμα αυτής της μετάλλαξης στις λειτουργικές ιδιότητες μιας τέτοιας πολύπλοκης δομής όπως το οστό ή ένα μεγάλο αιμοφόρο αγγείο εξαρτάται από τις διαφορές στο «γενετικό υπόβαθρο» διαφορετικών ατόμων, δηλαδή, τις διαφορές στην έκφραση μιας μεγάλης οικογένειας άλλων γονιδίων των οποίων τα προϊόντα επηρεάζουν το ίδιο δομή. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου θα πρέπει να εξαρτώνται από άλλους παράγοντες που επηρεάζουν τον συνδετικό ιστό, όπως σωματική άσκηση, τραυματισμοί, διατροφή και ορμονικές ανωμαλίες. Συνεπώς, υπάρχει μια ευρεία βάση για τη μεταβλητότητα των κλινικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με το ίδιο ελάττωμα.

Ανίχνευση μοριακών ελαττωμάτων. Προκειμένου να προσδιοριστεί το μοριακό ελάττωμα σε έναν ασθενή με κληρονομική νόσο συνδετικού ιστού, απαιτούνται μεγάλες προσπάθειες. Ένας από τους λόγους για αυτό είναι ότι σε δύο άσχετους ασθενείς, ακόμη και με τα ίδια κλινικά συμπτώματα, τα μοριακά ελαττώματα είναι διαφορετικά. Ο δεύτερος λόγος περιορίζεται στο γεγονός ότι οι πρωτεΐνες και οι πρωτεογλυκάνες του συνδετικού ιστού είναι μεγάλα μόρια που είναι δύσκολο να μεταφραστούν σε διάλυμα και να ληφθούν σε καθαρή μορφή. Επιπλέον, σε ασθενείς με ελάττωμα, η σύνθεση καθορίζει τη σύνθεση μιας ανώμαλης, ταχέως αποσυντιθέμενης πρωτεΐνης. Επομένως, κατά την ανάλυση των ιστών, είναι δύσκολο να καθοριστεί το συγκεκριμένο γονιδιακό προϊόν που είναι ανώμαλο. Ο τρίτος λόγος είναι το μεγάλο μέγεθος των γονιδίων των συστατικών μήτρας. Στην περίπτωση του προκολλαγόνου τύπου Ι, το γονίδιο προ-αλ (1) -αυίνης αποτελείται από 18.000 ζεύγη βάσεων και το γονίδιο προ-α2 (1) -αύσης από 38.000 ζεύγη. Κάθε ένα από αυτά τα γονίδια έχει περίπου 50 εξόνια, τα περισσότερα από τα οποία έχουν παρόμοια δομή. Με τη βοήθεια της τρέχουσας τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA, ο προσδιορισμός της θέσης της μετάλλαξης μίας ή περισσότερων βάσεων είναι ένα καθήκον απίστευτης δυσκολίας. Ωστόσο, οι νέες μέθοδοι είναι πιθανό να ξεπεράσουν τα περισσότερα από αυτά τα προβλήματα.

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Οι κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού (DST) είναι μια ομάδα νοσολογικών μορφών που συνδυάζουν τη συμμετοχή στην παθογένεια των ενζυμικών συστημάτων και των δομικών πρωτεϊνών του συνδετικού ιστού, που σχετίζονται κυρίως με τη σύνθεση και το μεταβολισμό του κολλαγόνου.

Όλα κληρονομική ή εκ γενετής ασθένεια του συνδετικού ιστού μπορεί να χωριστεί σε διαχωριζόμενες δυσπλασία συνδετικό ιστό, έχουν έναν ορισμένο τύπο κληρονομικότητας και ανατομικό πρόδηλη κλινικών συμπτωμάτων (σύνδρομο Marfan, το σύνδρομο Ehlers-Danlos, Alport (βλ. Κεφάλαιο 15), ατελή οστεογένεση, ποικιλία hondro- δυσπλασία) και αδιαφοροποίητο δυσπλασία συνδετικού ιστού (NDCT), η οποία περιλαμβάνει πολλές επιλογές χωρίς σαφώς καθορισμένα συμπτώματα. Ο όρος "δυσπλασία" σημαίνει παραβίαση του σχηματισμού οργάνων και ιστών στις εμβρυϊκές και μεταγεννητικές περιόδους. Δεδομένου ότι ο συνδετικός ιστός είναι περίπου 50% του βάρους του σώματος, η DST είναι συχνά πιο συχνή, λιγότερο συχνά τοπική, με κυρίαρχη βλάβη σε οποιαδήποτε όργανα και συστήματα.

Σε κληρονομικές νόσους του συνδετικού ιστού που οφείλεται σε ελάττωμα των διαφορετικών γονιδίων, υπάρχει μια παρόμοια κλινικά συμπτώματα, υπάρχουν δομικές αλλαγές που προκύπτουν από την απώλεια glikoza- minoglikanov και υδροξυπρολίνη, με αποτέλεσμα το περιεχόμενο του υαλουρονικού οξέος στον συνδετικό ιστό μειώνεται, χάνει τη δύναμη και την ελαστικότητά του. Οι φαινοτυπικές και εκδηλώσεις οργάνων εξαρτώνται από τον ιστό που επηρεάζεται περισσότερο - πυκνό ή χαλαρό.

Η βλάβη ενός πυκνού, σχηματισμένου συνδετικού ιστού εκδηλώνεται με χαρακτηριστικά της δομής του σκελετού και περιλαμβάνει ασημένια σωματική διάπλαση, δυσαισθησία, αραχνοειδές, παραμόρφωση του θώρακα και της σπονδυλικής στήλης και επίπεδα πόδια. Παραλλαγές με κυρίαρχη βλάβη σε χαλαρούς ιστούς χαρακτηρίζονται από αλλαγές στο δέρμα (αραίωση, υπερελαστικότητα), μείωση της μυϊκής μάζας, παθολογία των οργάνων όρασης, νευρικό, καρδιαγγειακό και αναπνευστικό σύστημα, νεφρά, διαταραχή της ιστικής αποκατάστασης.

Η αιτιολογική θεραπεία, κατά κανόνα, δεν αναπτύσσεται. Οι αρχές της θεραπείας είναι παρόμοιες και στοχεύουν στη βελτίωση των μεταβολικών διεργασιών στον συνδετικό ιστό.

Κληρονομική νόσος του συνδετικού ιστού. Η νόσος Marfan, οι βλεννοπολυσακχαρίδειες, ο γονότυπος.

Η κληρονομική δυσπλασία των συνδετικών ιστών είναι μια ετερογενής ομάδα μονογενών ασθενειών που προκαλείται από την παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια των πρωτεϊνών της εξωκυτταρικής μήτρας ή των ενζύμων της βιοσύνθεσης τους, καθώς και στα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της μορφογένεσης του συνδετικού ιστού. Πολλές από αυτές τις ασθένειες κληρονομούνται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο. Οι περισσότερες από αυτές χαρακτηρίζονται από έντονο πλειοτροπισμό, δηλαδή τη συμμετοχή πολλών συστημάτων, ιστών ή οργάνων στην παθολογική διαδικασία.

Νόσος του Marfan. Αυτή είναι μια κληρονομική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από βλάβη του συνδετικού ιστού. Σε αυτή την ασθένεια, αναπτυξιακή ανωμαλία επηρεάζει το μυοσκελετικό σύστημα, τα όπλα, τα πνευμονικά και τα καρδιαγγειακά συστήματα. Ο κίνδυνος επιπλοκών αυτής της νόσου εξαρτάται από το πόσο σοβαρές είναι οι ανωμαλίες. Ο κύριος κίνδυνος είναι η αιφνίδια ρήξη της αορτής, η οποία μπορεί να οδηγήσει γρήγορα σε θάνατο. Η ρήξη της αορτής είναι πιθανότερη κατά την ενεργό άσκηση.

Η αιτία της ανάπτυξης του συνδρόμου Marfan είναι μια αλλαγή στο γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τον συνδετικό ιστό. Το ελαττωματικό γονίδιο σε διάφορους ασθενείς εκδηλώνεται με διαφορετικούς τρόπους και σε διάφορους βαθμούς. Μια γονιδιακή μετάλλαξη μπορεί να συμβεί για τους ακόλουθους λόγους:

κληρονομεί την ασθένεια από τον γονέα.

η μετάλλαξη μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της γονιμοποίησης των αυγών.

είναι δυνατή η αυθόρμητη γονιδιακή παραμόρφωση (περίπου 25% των περιπτώσεων).

η αύξηση της ηλικίας του μελλοντικού πατέρα (άνω των 35 ετών) αυξάνει την πιθανότητα να έχει ένα παιδί με σύνδρομο Marfan.

Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Marfan ποικίλλουν. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι ήπια ή ακόμα και απενεργοποιημένα. Τα συμπτώματα εμφανίζονται κυρίως με την ηλικία του ατόμου. Τα σημάδια του συνδρόμου Marfan είναι τα ακόλουθα.

1. Ο σκελετός. Τα σημαντικότερα συμπτώματα για τη διάγνωση του συνδρόμου Marfan είναι διαταραχές στην ανάπτυξη του μυοσκελετικού συστήματος. Ένα άτομο είναι ψηλό (το επίμηκες σχήμα των οστών του σώματος, τα πόδια και τα χέρια, τα δάχτυλα, μπορεί να είναι δυσανάλογα μεγάλο) και λεπτό. Ένα άτομο έχει συνήθως ένα μακρύ στενό πρόσωπο. Αλλαγές στο στέρνο - το στήθος μπορεί να προεξέχει ή να έχει σχήμα ζιγκ-ζαγκ. Μπορεί επίσης να υπάρχει σκολίωση και επίπεδα πόδια.

2. Μάτια. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ο φακός του ματιού μετατοπίζεται. Η αντιστάθμιση μπορεί να είναι τόσο ελάχιστη όσο και έντονη. Ως επιπλοκή - πιθανή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Ένας πολύ μεγάλος αριθμός ασθενών είναι μυωπικός.

3. Καρδιαγγειακό σύστημα. Εάν υπάρχει ελάττωμα στον συνδετικό ιστό, ο τοίχος της αορτής εξασθενεί και μπορεί να τεντωθεί, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ανεύρυσμα (προεξοχή στο τοίχωμα του αιμοφόρου αγγείου). Μερικές φορές εμφανίζεται αορτική εκτομή και μετά διαρροές αίματος μεταξύ των στρωμάτων του τοιχώματος. Επίσης, στο σύνδρομο Marfan, μπορεί να υπάρχουν ελαττώματα στις καρδιακές βαλβίδες. Η αορτική (που βρίσκεται στην έξοδο της καρδιάς στην αορτή) και η μιτροειδής (μεταξύ του αριστερού κόλπου και της αριστερής κοιλίας) βαλβίδες μπορούν να διαρρεύσουν αίμα, είναι δυνατόν να εκτρέπονται οι βαλβίδες πίσω.

4. Κεντρικό νευρικό σύστημα. Στο σύνδρομο Marfan, το dura mater αποδυναμώνεται και εξάγεται. Η ίδια η σκληρή μήνιγγα είναι μια μεμβράνη που περιβάλλει τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό, αντιπροσωπεύεται από τον συνδετικό ιστό. Αυτή η διαδικασία αποδυνάμωσης της dura mater ονομάζεται dural ectasia. Τέτοιες διαταραχές στο νευρικό σύστημα μπορούν να οδηγήσουν όχι μόνο σε δυσφορία, αλλά και σε κοιλιακό άλγος ή πόνο στα πόδια.

5. Δέρμα. Βασικά, οι ασθενείς τεντώνουν το δέρμα χωρίς να αυξάνουν το σωματικό βάρος. Αυτό το σύμβολο μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Υπάρχει κίνδυνος μιας βουβωνικής ή κοιλιακής κήλης.

6. Πνευμονολογικό σύστημα. Σε ασθενείς με σύνδρομο Marfan, είναι εφικτός ο αυθόρμητος πνευμοθώρακας - όταν οι κύστεις γεμάτοι με ρευστά διαρρηγνύονται στους πνεύμονες.

Η θεραπεία, κυρίως συμπτωματική, αποσκοπεί στην ανακούφιση των εκδηλώσεων της νόσου. Είναι αδύνατο να θεραπευθεί η ασθένεια, έτσι ώστε οι ασθενείς να απαλλαγούν από τα συμπτώματά της. Με σημαντικά ελαττώματα της σπονδυλικής στήλης, των ποδιών και του θώρακα, εκτελείται μια σειρά πολύπλοκων διαδικασιών βήμα προς βήμα.

Η πρόγνωση της νόσου σχετίζεται με τη σοβαρότητα των καρδιαγγειακών διαταραχών. Πρέπει να προστεθεί ότι μπορεί να εμφανιστεί σχηματισμός αορτικής ανεπάρκειας σε ασθενείς ηλικίας άνω των 50-80 ετών. Μερικές φορές σχηματίζεται υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.

Οι βλεννοπολυσακχαριδώσεις είναι κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού, με βάση μεταβολές του μεταβολισμού των βλεννοπολυσακχαριτών οξέος (γλυκοζαμινογλυκάνες οξέος). Κλινικά χαρακτηρίζεται από συνδυασμένη αλλοίωση του μυοσκελετικού συστήματος, εσωτερικά όργανα, μάτια και νευρικό σύστημα. ΚΑΘΟΡΙΣΤΕ 8 ΤΥΠΟΙ. Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου Ι-Η Τα σημάδια της νόσου εμφανίζονται ήδη στο πρώτο έτος της ζωής και κατά 1-2 χρόνια όλες οι κλινικές εκδηλώσεις είναι αρκετά έντονες. Υπάρχουν σκαφοκεφαλία, τραχύ χαρακτηριστικά, θορυβώδης αναπνοή στο στόμα, εξαιτίας αδενοειδών και δυσμορφιών στο πρόσωπο και τη μύτη. Σταδιακά εξελίσσεται νανισμός, σχηματίζεται δυσπλασιών και σκελετικές παραμορφώσεις: ένα κοντό λαιμό, οι κατώτερες νευρώσεις προεξέχουν παρατηρηθεί κύφωση της θωρακικής και οσφυϊκής μοίρας, ωμοπλάτες οριστεί υψηλά, ευρεία βούρτσα, το V δάχτυλο σύντομη, καμπύλες. Οι συσπάσεις κάμψης αναπτύσσονται βαθμιαία, πρώτα από τις αρθρώσεις των ώμων και των αγκώνα, κάπως αργότερα από τις αρθρώσεις των κάτω άκρων, με αποτέλεσμα οι ασθενείς να περπατούν στα λυγισμένα πόδια τους πάνω στα άκρα. Λόγω της αδυναμίας του κοιλιακού τοιχώματος και της σημαντικής ηπατοσπληνομεγαλίας, η κοιλιακή χώρα διευρύνεται. Η ήττα του συνδετικού ιστού εκδηλώνεται από ομφαλικές και ινσουλινικές κήλες, υδροκέλαι, αλλαγές στην καρδιά. Αλλαγές στο μάτι αποκαλύπτονται: αδιαφάνεια του κερατοειδούς με ποικίλη σοβαρότητα, συχνά αύξηση του μεγέθους του κερατοειδούς, συγγενές γλαύκωμα. Παρατηρημένη απώλεια ακοής. Χαρακτηρίζεται από την υπερβολική ανάπτυξη των τριχών. Με την ηλικία, η νοητική καθυστέρηση αυξάνεται μέχρι την κατάσταση. που μοιάζει με νεανική αμαρωτική ιδιοτροπία. Μυκοπολυσακχαρίδωση τύπου II (σύνδρομο Gunter). Τα κλινικά συμπτώματα εμφανίζονται αργότερα από το σύνδρομο Gurler και λιγότερο έντονα. Τα αγόρια είναι άρρωστα πιο συχνά. Χαρακτηρίζεται από χονδροειδή χαρακτηριστικά του προσώπου, σκαφοκεφαλία, θορυβώδη αναπνοή, χαμηλή χονδροειδής φωνή, συχνή κρυολογήματα. Η κυφοφορία συνήθως δεν αναπτύσσεται. σε 3-4 χρόνια, υπάρχει έλλειψη συντονισμού των κινήσεων - το βάδισμα γίνεται αδέξια, τα παιδιά συχνά πέφτουν κάτω από το περπάτημα, αλλάζουν τη συμπεριφορά τους, υπάρχει επίσης προοδευτική απώλεια ακοής, οζιδιακές αλλοιώσεις του οπισθίου δέρματος, οστεοαρθρίτιδα και μικρή ηπατοσπληνομεγαλία. Σε ηλικία μεγαλύτερης ηλικίας παρατηρείται ελαφρά θόλωση του κερατοειδούς. Τύπος βλεννοπολυσακχαρίτιδας 3. Μετά τη γέννηση για 3-5 χρόνια, το παιδί αναπτύσσεται κανονικά, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχει ένα αμήχανη βάδισμα, δυσκολία στην κατάποση. Τα πρώτα συμπτώματα της νόσου με τη μορφή διαταραχών ύπνου εμφανίζονται σε παιδιά ηλικίας άνω των 3 ετών. Η αδιαθεσία αναπτύσσεται βαθμιαία, το ενδιαφέρον για τη μείωση των παιχνιδιών, η ψυχοκινητική καθυστέρηση, οι διαταραχές της ομιλίας, τα χαρακτηριστικά του προσώπου μεγαλώνουν. Ακράτεια ούρων και περιττωμάτων εμφανίζονται, τα παιδιά παύουν να αναγνωρίζουν τους άλλους. Υπάρχει επίσης επιβράδυνση της ανάπτυξης, σύσπαση των αρθρώσεων. Iv. Τα παιδιά γεννιούνται χωρίς σημεία ασθένειας. Τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται στην ηλικία των 1-3 ετών και από 7-8 χρόνια η κλινική είναι ήδη πλήρως εκφρασμένη. Υπήρχε μια απότομη επιβράδυνση της ανάπτυξης, μια δυσανάλογη φιγούρα, χονδρά χαρακτηριστικά του προσώπου, στο στήθος δυσμορφία, κύφωση ή σκολίωση της θωρακικής και οσφυϊκής.Voznikayut σύσπαση στον αγκώνα, τον ώμο, αρθρώσεις του γόνατος, που σημειώνονται βλαισή παραμόρφωση των κάτω άκρων.. Η μυϊκή δύναμη μειώνεται. Το δέρμα είναι παχιά, η ελαστικότητα μειώνεται. Συχνά αποκαλύφθηκε ομφαλική και βουβωνική κήλη, απόκλιση των μυών του ορθού κοιλιακού. Συχνά παρατηρείται μείωση της ακοής, των δυστροφικών διεργασιών στον κερατοειδή χιτώνα. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που ζουν μέχρι την ηλικία των 20 ετών αναπτύσσουν κώφωση. Τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται σε παιδιά ηλικίας άνω των 2 ετών. Χαρακτηρίζεται από μια υστέρηση στην ανάπτυξη, χονδροειδή χαρακτηριστικά, μικρό μέγεθος της άνω γνάθου, κοντό λαιμό, μικρή κλείδα. Υπήρξαν συσπάσεις κάμψη των αρθρώσεων των άνω άκρων, με τις συστολές ηλικία εμφανίζονται στις αρθρώσεις των κάτω άκρων σπασμένα.Diagnoz με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις, ακτινογραφικά δεδομένα εξέταση, τον προσδιορισμό η απέκκριση των γλυκοζαμινογλυκανών μελετηθεί η δραστικότητα ειδικών ενζύμων κυττάρων καλλιέργειας (ινοβλάστες δέρματος και λευκοκύτταρα) και αμνιακό υγρό. Συμπτωματική θεραπεία. Στην περίπτωση αυτή, οι ασθενείς παρατηρούνται διάφορους ειδικούς - χειρουργοί (κήλη), ορθοπεδικές (ορθοπεδικά διόρθωση διαταραχών του μυοσκελετικού συστήματος), παιδίατροι (σε σχέση με συχνές οξείες ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού, καρδιαγγειακή ανεπάρκεια), ωτορινολαρυγγολογία (σε σχέση με προβλήματα ακοής, χρόνιες (κορτικοτροπίνη, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδίτιδα), βιταμίνη Α, μεταγγίσεις αίματος στο πλάσμα, νευροχειρουργικές επεμβάσεις, SIC δεξτράνη-70 οδηγεί μόνο σε προσωρινή uluchsheniyu.Prognoz όλες τις μορφές δυσμενούς γιατί οι αλλαγές στον σκελετό, η δυσλειτουργία των διαφόρων οργάνων και συστημάτων αυξάνεται με την ηλικία.

84. Σύνδρομα κληρονομιάς (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Σύνδρομο Rett -

Η προοδευτική εκφυλιστική ασθένεια του ΚΝΣ, προφανώς γενετικής προέλευσης, εμφανίζεται κυρίως στα κορίτσια

Συμπτώματα του συνδρόμου Rett:

Σε περιόδους πριν και περιγεννητικά, κατά το πρώτο ήμισυ της ζωής, η ανάπτυξη αξιολογείται ως φυσιολογική. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις, συγγενής υπόταση, παρατηρείται μικρή υστέρηση στο σχηματισμό βασικών κινητικών δεξιοτήτων. Η εμφάνιση της νόσου από 4 μήνες. σε 2,5 χρόνια, αλλά συχνότερα εμφανίζεται σε ηλικία 6 μηνών. έως 1,5 έτη. Περιγράφοντας την ψυχοπαθολογική διαδικασία στο σύνδρομο Rett, μερικοί συγγραφείς μιλούν για "απομάκρυνση", άλλοι για την ανομοιομορφία των ψυχικών διαταραχών.

Κατά τη διάρκεια της νόσου διακρίνονται 4 στάδια:

Στάδιο I (ηλικία παιδιού 6-12 μήνες): αδυναμία μυϊκού τόνου, αργή αύξηση του μήκους των χεριών, πόδια, περιφέρεια της κεφαλής.

Στάδιο ΙΙ (ηλικία 12-24 μηνών): αταξία του κορμού και του βάδισης, κτυπήματα και συσπάσεις των κινήσεων των χεριών, ασυνήθιστα δάχτυλα.

Στάδιο III: απώλεια προηγουμένως αποκτηθεισών δεξιοτήτων, δυνατότητα αναπαραγωγής, επικοινωνία (συμπεριλαμβανομένης της οπτικής).

Στάδιο IV: η διάσπαση του λόγου, η εμφάνιση της ηχολαλία (συμπεριλαμβανομένης της retardirovannyh), η κακή χρήση των αντωνυμιών.

Το πρώτο στάδιο είναι η στασιμότητα. Περιλαμβάνει την επιβράδυνση της ψυχοκινητικής ανάπτυξης του παιδιού, την επιβράδυνση της ανάπτυξης του κεφαλιού, την απώλεια ενδιαφέροντος για παιχνίδια, τη διάχυτη μυϊκή υπόταση.

Το δεύτερο στάδιο - η παλινδρόμηση της νευροψυχικής ανάπτυξης - συνοδεύεται από περιόδους άγχους, «παράλυτη κραυγή», διαταραχές ύπνου. Μέσα σε λίγες εβδομάδες, το παιδί χάνει τις δεξιότητες που απέκτησε προηγουμένως, σταματά να μιλάει. Αυτό που συχνά ερμηνεύεται εσφαλμένα ως αυτισμός. Στερεοτυπικά κινήματα εμφανίζονται - "πλύσιμο των χεριών", σφίξιμο, συμπίεση, το πιπίλισμα και το δάγκωμα των χεριών, το χτύπημα τους στο στήθος και το πρόσωπο, η αταξία και η απραξία. Ισορροπία όταν το περπάτημα χάνεται, η ικανότητα να περπατάει χάνεται. Περισσότερα από τα μισά παιδιά έχουν μη φυσιολογική αναπνοή με τη μορφή άπνοιας έως και 1-2 λεπτά, εναλλασσόμενα με περιόδους υπεραερισμού. Αναπνευστικές διαταραχές σημειώνονται κατά την αφύπνιση και απουσιάζουν κατά τον ύπνο. Το 50-80% των κοριτσιών με σύνδρομο Rett έχουν διάφορους τύπους επιληπτικών κρίσεων που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν με αντισπασμωδικά. Τις περισσότερες φορές αυτές είναι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, πολύπλοκες και απλές μερικές επιληπτικές κρίσεις, προσβολές σταγόνων.

Μετά την φάση παλινδρόμησης, ξεκινάει το τρίτο στάδιο - ψευδο-στατικό, που καλύπτει μια μακρά περίοδο προσχολικής και πρόωρης σχολικής ηλικίας. Η κατάσταση των παιδιών είναι σχετικά σταθερή. Στο προσκήνιο είναι βαθιά νοητική καθυστέρηση, επιληπτικές κρίσεις, εξωπυραμιδικές διαταραχές μυϊκής δυστονίας, αταξία και υπερκινητικότητα. Οι επιθέσεις άγχους δεν σημειώνονται.

Στο τέλος της πρώτης δεκαετίας της ζωής αρχίζει το τέταρτο στάδιο - η πρόοδος των κινητικών διαταραχών. Οι ασθενείς ακινητοποιούνται, αυξάνεται η σπαστικότητα, οι μυϊκές ατροφίες, οι δευτερεύουσες παραμορφώσεις - η σκολίωση, οι αγγειοκινητικές διαταραχές εμφανίζονται κυρίως στα κάτω άκρα. Χαρακτηρίζεται από την επιβράδυνση της ανάπτυξης χωρίς καθυστέρηση στην εφηβεία. Υπάρχει μια τάση ανάπτυξης καχεξίας. Οι σπασμοί είναι σπάνιες. Σε ασθενείς με σύνδρομο Rett, στο πλαίσιο της ολικής αποσύνθεσης όλων των σφαιρών δραστηριότητας, η συναισθηματική επικοινωνία και η στοργή είναι οι μεγαλύτερες, που αντιστοιχούν στο επίπεδο της πνευματικής τους ανάπτυξης. Θεραπεία του συνδρόμου Rett: Περισσότερο συμπτωματικό. Το φάρμακο επιλογής είναι βρωμοκρυπτίνη ή perlodel. Σε περίπτωση σπασμών, συνιστώνται αντισπασμωδικά. Η οικογενειακή θεραπεία είναι κατάλληλη. Απαιτείται μια ευρεία εκπαιδευτική προσέγγιση για την ανάπτυξη προσαρμοστικών δεξιοτήτων.

Το σύνδρομο Martin-Bell είναι κληρονομική ασθένεια.

Η ανάπτυξη του συνδρόμου σχετίζεται με τη διόγκωση απλών τρινουκλεοτιδίων (CHF) στο χρωμόσωμα Χ και οδηγεί σε ανεπαρκή έκφραση της πρωτεΐνης FMR1, η οποία είναι απαραίτητη για την κανονική ανάπτυξη του νευρικού συστήματος.

Το σύνδρομο Fragile Χ χρωμοσώματος αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της μετάλλαξης γονιδίου FMR1 στο χρωμόσωμα Χ. Η μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο εμφανίζεται σε περίπου ένα στους 2000 άνδρες και σε μία στις 259 γυναίκες. Επικράτηση της ασθένειας άμεσα περίπου 1 στους 4000 άνδρες και 6000 γυναίκες [2].Ekspansiya επαναλαμβάνεται CGG κωδικόνια οδηγεί σε DNA υπερμεθυλίωση στο προαγωγέα γονιδίου του Fmr1 και, κατά συνέπεια, η πραγματική λύση της ekspressii.Kak του προτείνουν ανώμαλη μεθυλίωση του γονιδίου του Fmr1 τόπο προαγωγέα Hq27.3 είναι ο λόγος για τον σχηματισμό της θέσης ευθραυστότητας του χρωμοσώματος Χ. Για αυτό το κυτταρογενετικό χαρακτηριστικό, το σύνδρομο Martin - Bell πήρε το δεύτερο όνομά του - το εύθραυστο σύνδρομο Χ. Η μετάλλαξη του γονιδίου FMR1 οδηγεί στην καταστολή της μεταγραφής της πρωτεΐνης FMR1. Σε υγιή άτομα, το FMR1 θεωρείται ότι ρυθμίζει ένα σημαντικό πληθυσμό mRNA: το FMR1 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μάθηση και τη μνήμη και επίσης συμμετέχει στην ανάπτυξη των νευραξόνων, του σχηματισμού των συνάψεων και της εμφάνισης και ανάπτυξης νευρικών συνδέσεων. Κληρονομικότητα Το εύθραυστο σύνδρομο χρωμοσώματος Χ είναι μια κυρίαρχη ασθένεια που συνδέεται με το φύλο με μειωμένη διείσδυση. Τα αρσενικά έχουν ένα χρωμόσωμα Χ, αντίστοιχα, εάν περιέχει ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο, ο φορέας αναπτύσσει μια ασθένεια. Οι γυναίκες φέρουν δύο χρωμοσώματα Χ, οπότε η πιθανότητα να πάρουν ένα κανονικό αλληλόμορφο διπλασιάζεται. Μια γυναίκα με μεταλλαγμένο γονίδιο FMR1 μπορεί να έχει συμπτώματα της νόσου ή να είναι υγιής. Παρά το γεγονός ότι το δεύτερο χρωμόσωμα Χ μπορεί να χρησιμεύσει ως εφεδρικό αντίγραφο, μόνο ένα χρωμόσωμα X είναι ενεργό σε κάθε μεμονωμένο κύτταρο, λόγω απενεργοποίησης X. Ένας άνδρας με εύθραυστη χρωμοσώματος Χ δεν μπορεί να το μεταφέρει σε κανέναν από τους γιους του, μόνο σε όλες τις κόρες. Μια γυναίκα με ένα μεταλλαγμένο χρωμόσωμα έχει την ίδια πιθανότητα να την μεταδώσει και στις δύο κόρες και στους γιους με 50% πιθανότητα. Κληρονομικότητα σύνδρομο εύθραυστου Χ χρωμοσώματος συνήθως αυξάνει με κάθε νέα γενιά, το φαινόμενο αυτό ονομάζεται το παράδοξο νόσου Shermana.PatogenezEto αναφέρεται σε νόσους της επέκτασης (επέκταση - μια απότομη αύξηση του αριθμού των αντιγράφων των επαναληπτικών τμημάτων του DNA (επαναλήψεις) σε άτομα στις επόμενες γενεές οι οικογένειες). Το φαινόμενο της διαστολής των επαναλήψεων τρινουκλεοτιδίου (CGG) εντοπίστηκε για πρώτη φορά ως μια εποχή όπου η μοριακή γενετική μελέτη αυτού διάγνωση sindroma.Ranee σύνδρομο Martin-Bell βασίζεται σε δεδομένα από κλινικές και γενεαλογικών ανάλυση και τα αποτελέσματα της κυτταρογενετικής μελέτες κυττάρων ασθενούς καλλιεργούνται σε ειδικό μέσο με ανεπάρκεια φυλλικού οξέος. Σε περίπτωση ανίχνευσης καταστροφών Χ-χρωμοσώματος στον τόπο Xq27.3, η διάγνωση του συνδρόμου είναι αναμφισβήτητη. Κλινική εικόνα Τα μωρά γεννιούνται με μεγάλο σωματικό βάρος - από 3,5 έως 4 κιλά. Το πρώτο σημάδι που κάνει την ασθένεια ύποπτο είναι ο μακροορχισμός χωρίς την ενδοκρινική παθολογία. Υπάρχουν επίσης ορισμένα φαινοτυπικά σημάδια: ένα μεγάλο κεφάλι με ένα υψηλό και ευρύ μέτωπο, ένα μακρύ πρόσωπο με ένα διευρυμένο πηγούνι, ένα κάπως πεπλατυσμένο μεσαίο τμήμα του προσώπου, ένα θαμπό, ελαφρώς klyuvovidno καμπύλη άκρη της μύτης. Τα αυτιά είναι μεγάλα, μερικές φορές διογκωμένα, χαμηλά. Τα χέρια και τα πόδια είναι φαρδιά, τα μακρινά φλάγγα των δακτύλων είναι επίσης ευρύ, οι αρθρώσεις έχουν αυξημένη κινητικότητα. Το δέρμα είναι συχνά υπερελαστικό. Συχνά υπάρχουν ελαφριές ίριδες, ξανθά μαλλιά. Όλα τα σημάδια δεν εμφανίζονται απαραιτήτως - μπορεί να υπάρξει ένα ή περισσότερα. Τα νευρολογικά συμπτώματα δεν είναι συγκεκριμένα, όπως ορίζεται σε όλα τα παιδιά με νοητική υστέρηση. Μερικά μυϊκά υποτονία, παρατηρείται μια ασυντόνιση των κινήσεων. Μπορεί επίσης να υπάρχουν οφθαλμικές, πυραμιδικές και εξωπυραμιδικές διαταραχές. Το κύριο σύμπτωμα του συνδρόμου είναι η διανοητική υποπλασία και η ιδιότυπη ομιλία. Αυτοί οι ασθενείς μιλούν γρήγορα, με σύγχυση, υπάρχουν έντονη ηχολαλία και επιμονή (ομιλία). Μπορεί επίσης να υπάρχουν συμπεριφορικές διαταραχές με τη μορφή επιθετικότητας, αποικοδόμησης κινητήρα. Ως ένα από τα πιο κοινά ψυχοπαθολογικά χαρακτηριστικά που σημειώνονται shizofrenopodobnayasimptomatika, η οποία περιλαμβάνει το άλμα, χαστούκια τα χέρια, γυρίζοντας γύρω από τον άξονά του, κουνώντας φούντες, «Manezhny» τρέχει, μια ποικιλία από γκριμάτσες, μονότονη hnykane.Krome πάνω από αυτά τα παιδιά μπορεί να είναι σημάδια της πρόωρης παιδικής ηλικίας autizma.DiagnostikaSindrom τα εύθραυστα Χ χρωμοσώματα διαγιγνώσκονται με τον προσδιορισμό του αριθμού των επαναλήψεων TFH και της κατάστασης μεθυλίωσης τους χρησιμοποιώντας περιορισμό ενδονουκλεάσης και κηλίδωση νότου. Δεν υπάρχει ελπίδα για εύθραυστο σύνδρομο χρωμοσώματος Χ, αλλά ελπίζουμε ότι η περαιτέρω έρευνα σχετικά με τις αιτίες της νόσου θα προσφέρει νέες θεραπευτικές επιλογές. Επί του παρόντος, τα συμπτώματα μπορούν να ανακουφιστούν μέσω της θεραπείας νοητικής συμπεριφοράς, της ειδικής εκπαίδευσης, της φαρμακευτικής αγωγής και, εάν είναι απαραίτητο, της θεραπείας των φυσικών ανωμαλιών. Τα άτομα που έχουν περιπτώσεις κροσσικού Χ χρωμοσωμικού συνδρόμου στην οικογένεια θα πρέπει να λαμβάνουν γενετική συμβουλή κατά τον προγραμματισμό της εγκυμοσύνης.Αφού το πείραμα ανίχνευσε ευθραυστότητα σε περιβάλλον φτωχό σε φολάτες, προτάθηκε η θεραπεία αυτών των παιδιών με φολικό οξύ. ενήλικες: η επιθετικότητα εξαφανίζεται, η προσοχή αυξάνεται, η κινητικότητα και η ομιλία βελτιώνονται. Προσπαθούν επίσης να αντιμετωπίσουν αυτούς τους ασθενείς με ψυχοδιεγερτικά.

Το σύνδρομο Carnegie είναι κληρονομική νόσος που εκδηλώνεται με διανοητική καθυστέρηση και πολλαπλές αναπτυξιακές ανωμαλίες. Η συχνότητα εμφάνισης - περίπου 1 έως 10000 [1].Mikrotsefaliya (κρανίο μεγέθη μείωση κατά περισσότερο από 10% των κανόνων ηλικία)? Βραχυκεφαλία (βράχυνση του κρανίου στο οβελιαίο κατεύθυνση, σύμφωνα με την οποία η εγκάρσια διάσταση των κεφαλής αυξήσεις και μειώσεις διαμήκη) Thin unibrow? μακρείς καμπύλες βλεφαρίδες. παραμορφωμένα αυτιά. μικρή μύτη, ανοιχτά ρουθούνια, atresia joan; λεπτό άνω χείλος, Microgenia, υψηλό ουρανίσκο ή σχιστόλιθος; παραβίαση οδοντοφυΐας? μυωπία, στραβισμό, αστιγματισμός, οπτική ατροφία νεύρων, coloboma του οπτικού νεύρου? μικρά χέρια και τα πόδια, απουσία ή σημαντική υποπλασία εγγύς άκρα, όπου το χέρι και το πόδι φαίνεται προσαρτημένο απευθείας στον οργανισμό, μειώνοντας τον αριθμό των δακτύλων? μάρμαρο δέρματος? Υποπλασία (5) Σε όλους τους ασθενείς υπάρχει μια υστέρηση στην ανάπτυξη, μια βαθιά ψυχική κατάσταση Talosto? οι επαναλαμβανόμενες αναπνευστικές λοιμώξεις είναι τυπικές. Υπάρχουν δύο παραλλαγές του συνδρόμου: η πρώτη (κλασσική) με σοβαρή προγεννητική υποπλασία, σημαντική καθυστέρηση στη φυσική και πνευματική ανάπτυξη, βαρέα αναπτυξιακά ελαττώματα, η δεύτερη - με παρόμοιες ανωμαλίες του προσώπου και των μικρών σκελετικών, αλλά η οριακή ψυχοκινητική καθυστέρηση και η απουσία γενικών αναπτυξιακών ελαττωμάτων

Το σύνδρομο Prederder - το Villi είναι μια σπάνια κληρονομική ασθένεια που προκαλείται από την απουσία ενός πατρικού αντιγράφου του χρωμοσώματος 15q11-13. Σε αυτή την περιοχή του χρωμοσώματος 15, υπάρχουν γονίδια που ρυθμίζονται από γονιδιωματική αποτύπωση. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι σποραδικές, για τις σπάνιες περιγραφόμενες οικογενειακές περιπτώσεις, η μη-Μεντελική κληρονομιά είναι χαρακτηριστική. Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1: 12.000-15.000 νεογέννητα μωρά.

Χαρακτηριστικά γέννησης: χαμηλή κινητικότητα του εμβρύου.

συχνά - λάθος θέση του εμβρύου.

δυσπλασία ισχίου

παχυσαρκία · τάση προς υπερκατανάλωση τροφής (που συνήθως εκδηλώνεται από το 2ο έτος) ·

μειωμένος μυϊκός τόνος (υποτονία); μειωμένο συντονισμό των κινήσεων ·

μικρά χέρια και πόδια, βραχύ ανάστημα,

σκολίωση (καμπυλότητα της σπονδυλικής στήλης).

μειωμένη οστική πυκνότητα.

παχύ σάλιο? κακά δόντια.

μειωμένη λειτουργία των αδένων φύλου (υπογοναδισμός) · ως αποτέλεσμα, κατά κανόνα, τη στειρότητα?

καθυστέρηση λόγου, διανοητική καθυστέρηση. καθυστέρηση στο mastering των γενικών και λεπτών κινητικών δεξιοτήτων.

αργότερα την εφηβεία.

Εξωτερικές ενδείξεις: σε ενήλικες εκφράζεται η μύτη. το μέτωπο ψηλό και στενό. Τα μάτια είναι συνήθως αμυγδαλωτά. τα χείλη είναι στενά.

Κατά κανόνα, δεν εμφανίζονται περισσότερα από πέντε από τα παραπάνω συμπτώματα στους ασθενείς.

Το σύνδρομο Angelman (SA) είναι μια νευρογενετική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από πνευματική και σωματική καθυστέρηση, διαταραχές ύπνου, επιληπτικές κρίσεις, σπασμούς, αιχμηρές κινήσεις (ιδιαίτερα χειροκροτήματα), συχνό αδιάφορο γέλιο ή χαμόγελο και, κατά κανόνα, SA είναι ένα κλασικό παράδειγμα γονιδιωματικής αποτύπωσης, επειδή συμβαίνει συνήθως ως αποτέλεσμα της διαγραφής ή αδρανοποίησης των γονιδίων σε ένα αντίγραφο του χρωμοσώματος 15 που κληρονόμησε από τη μητέρα, ενώ η γονική δραστηριότητα Ένα αντίγραφο (η ακολουθία του οποίου μπορεί να είναι φυσιολογικό) δεν επηρεάζει τη λειτουργία του σώματος.

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Δαρβίνος J. Prokop

Οι κληρονομικές νόσοι συνδετικού ιστού είναι από τα πιο κοινά γενετικά σύνδρομα. Αυτές περιλαμβάνουν συχνότερα ατελείς οστεογένεση, σύνδρομα Ehlers-Danlos και Marfan.

Ωστόσο, η ταξινόμηση περιπλέκεται από την ετερογένεια αυτών των συνδρόμων. Σε ασθενείς, μέλη ορισμένων οικογενειών, δεν υπάρχει, για παράδειγμα, ένα ή περισσότερα σημάδια. Σε άλλες οικογένειες, εντοπίζονται ασθενείς με δύο ή τρία διαφορετικά σύνδρομα. Η ετερογένεια μπορεί επίσης να βρεθεί μεταξύ των μελών της ίδιας οικογένειας. Για παράδειγμα, μερικοί ασθενείς στην οικογένεια καθορίζεται από την εξάρθρωση των αρθρώσεων, χαρακτηριστικό της Ehlers-Danlos σύνδρομο, άλλοι - εύθραυστα οστά, τυπικά ατελής οστεογένεση, και η τρίτη με τα ίδια συμπτώματα γονιδιακό ελάττωμα απουσιάζουν. Λόγω αυτών των δυσκολιών, η ταξινόμηση βάσει κλινικών δεδομένων θα πρέπει τελικά να αντικατασταθεί από μια ταξινόμηση βάσει των αποτελεσμάτων της ανάλυσης μοριακών ελαττωμάτων σε μεμονωμένα γονίδια.

Οι συνδετικοί ιστοί περιέχουν μεγάλες ποσότητες υγρού με τη μορφή διηθήματος αίματος, που περιέχει σχεδόν το ήμισυ της αλβουμίνης του σώματος. Οι περισσότεροι συνδετικοί ιστοί γεμίζονται ή περιβάλλονται από ινίδια κολλαγόνου ή ίνες (Πίνακας 319-1) και περιέχουν πρωτεογλυκάνες.

Πίνακας 319-1. Σύνθεση συνδετικού ιστού σε διάφορα όργανα

«Οι δομές της πρωτεϊνογλυκάνης δεν είναι καλά κατανοητές. Περίπου πέντε πυρήνες πρωτεΐνης έχουν καθιερωθεί, και ένας τύπος βλεννοπολυσακχαριτών ή μερικοί συνδέονται με τον καθένα. Η κύρια βλεννοπολυσακχαρίτες δέρμα και οι τένοντες περιλαμβάνουν η θειική δερματάνη και η χονδροϊτίνη-4-θειικό, αορτή - χονδροϊτίνη-4-θειικής δερματάνης και θειικής χόνδρο - χονδροϊτίνη-4-θειικής, χονδροϊτίνη-6-θειϊκό, και θειική κερατάνη. Η βασική μεμβράνη περιέχει θειική ηπαράνη.

Βιοσύνθεση συνδετικού ιστού. Η σύνθεση του συνδετικού ιστού είναι αυτοσυναρμολόγηση μοριακών υπομονάδων με ακριβείς διαστάσεις, σχήμα και ιδιότητες επιφάνειας. Το μόριο κολλαγόνου είναι μια μακριά λεπτή ράβδος που αποτελείται από τρεις α-πολυπεπτιδικές αλυσίδες στριμωγμένες σε μια άκαμπτη δομή τύπου σχοινιού (Εικ. 319-1). Κάθε β-αλυσίδα αποτελείται από απλές επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες αμινοξέων στις οποίες κάθε τρίτο κατάλοιπο αντιπροσωπεύεται από γλυκίνη (Gly). Επειδή κάθε α-Κλώνος περιέχει περίπου 1000 υπολείμματα αμινοξέων, η αλληλουχία αμινοξέων της μπορεί να χαρακτηριστεί ως (-Gly-X-Y-) zzz, όπου τα Χ και Υ είναι οποιαδήποτε αμινοξέα εκτός από γλυκίνη. Το γεγονός ότι κάθε τρίτο κατάλοιπο είναι γλυκίνη (το μικρότερο αμινοξύ) είναι πολύ σημαντικό, καθώς πρέπει να εισέλθει στον στερικά περιορισμένο χώρο στον οποίο συγκλίνουν και τα τρία σκέλη της τριπλής έλικας. Οι δύο α-αλυσίδες στο κολλαγόνο τύπου Ι είναι οι ίδιες και ονομάζονται α1 (1). Η τρίτη έχει μια ελαφρώς διαφορετική αλληλουχία αμινοξέων και ονομάζεται α2 (1). Μερικοί τύποι κολλαγόνου αποτελούνται από τρία πανομοιότυπα α-αλουμίνια. Αυτά τα τμήματα των α αλυσίδων στα οποία στη θέση του Χ είναι προλίνη ή στη θέση της Υ-υδροξυπρολίνης, σκληρύνουν ολόκληρο το μόριο κολλαγόνου και το κρατούν υπό μορφή τριπλής έλικας. Υδρόφοβα και φορτισμένα αμινοξέα στις θέσεις Χ και Υ έχουν τη μορφή συστάδων στην επιφάνεια του μορίου και να καθορίσει τον τρόπο με τον οποίο ένα μόριο του κολλαγόνου δεσμεύεται αυθόρμητα σε άλλους, σχηματίζοντας κυλινδρικό σχήμα χαρακτηριστικό για κάθε ένα από τα ινίδια κολλαγόνου (βλέπε. Εικ. 319-1).

Το Σχ. 319-1. Σχηματική αναπαράσταση της σύνθεσης ινιδίων κολλαγόνου τύπου Ι σε ινοβλάστες.

Ενδοκυτταρική βήματα μόρια προκολλαγόνου συναρμολόγησης (α): υδροξυλίωση και γλυκοζυλίωση της Ργο-Α-αλυσίδες ξεκινά αμέσως μετά Ν-άκρα τους διεισδύουν εντός της δεξαμενής του αδρού ενδοπλασματικού δικτύου και συνεχίζει μετά την σύγκλιση των C-προπεπτίδια τρεις αλυσίδες και σχηματισμό ανάμεσά τους δισουλφιδικούς δεσμούς. Διάσπαση του προκολλαγόνου στο σχηματισμό κολλαγόνου, αυτο-συναρμολόγηση των μορίων κολλαγόνου σε ελεύθερη συνεχόμενα νήματα και εγκάρσια σύνδεση των ινιδίων σε (β): προπεπτίδια αποβολή μπορεί να συμβεί στην ινοβλαστών κρύπτες ή σε κάποια απόσταση από το κύτταρο (αναπαράγεται με άδεια από Prockop και Kivinkko).

Εάν η δομή και η λειτουργία ενός μορίου κολλαγόνου είναι αρκετά απλή, τότε η σύνθεσή του είναι πολύ πολύπλοκη (βλέπε Εικόνα 319-1). Η πρωτεΐνη συντίθεται με τη μορφή ενός προδρόμου, που ονομάζεται προκολλαγόνο, η μάζα του οποίου είναι περίπου 1,5 φορές η μάζα του μορίου κολλαγόνου. Αυτή η διαφορά οφείλεται στην παρουσία στο προκολλαγόνο πρόσθετων αλληλουχιών αμινοξέων τόσο στο Ν- όσο και στο Ο-τελικό άκρο. Για τον σχηματισμό νηματίων κολλαγόνου, είναι απαραίτητη η δράση μιας ειδικής Ν-πρωτεϊνάσης, η οποία διασπά τα Ν-τερματικά προπεπτίδια, και μια ειδική C-πρωτεϊνάση, η οποία διασπά τα Ο-τερματικά προπεπτίδια. Ως συναρμολόγηση των προ-α-αλυσίδων κολλαγόνου επί των ριβοσωμάτων, αυτές οι αλυσίδες διεισδύουν στις δεξαμενές του ακατέργαστου ενδοπλασμικού δικτύου. Τα υδρόφοβα "πεπτίδια σήματος" στα Ν-άκρα αποκόπτονται και αρχίζουν ένας αριθμός επιπρόσθετων μετα-μεταφραστικών αντιδράσεων. Τα υπολείμματα της προλίνης στη θέση Υ υπό τη δράση ειδικής υδροξυλάσης, που απαιτεί ασκορβικό οξύ, μετατρέπονται σε υδροξυπρολίνη. Μια άλλη υδροξυλάση με την παρουσία ασκορβικού οξέος επίσης υδροξυλιώνει υπολείμματα λυσίνης στη θέση Υ. Η ανάγκη για ασκορβικό οξύ για τη δράση αμφοτέρων των υδροξυλάσεων πιθανώς εξηγεί γιατί τα τραύματα δεν επουλώνονται με το σκορβούτο (βλέπε κεφάλαιο 76). Πολλά υπολείμματα υδροξυλυσίνης υφίστανται περαιτέρω τροποποίηση, γλυκοζυλίωση γαλακτόζης ή γαλακτόζης και γλυκόζης. Ένας μεγάλος πλούσιος σε μαννόζη ολιγοσακχαρίτης ενώνει τα Ο-τερματικά προπεπτίδια κάθε αλυσίδας. Τα C-τερματικά προπεπτίδια προσεγγίζουν το ένα το άλλο και σχηματίζονται δισουλφιδικοί δεσμοί μεταξύ τους. Όταν κάθε προ-α-αλυσίδα είναι περίπου 100 υπολείμματα υδροπρολίνης, η πρωτεΐνη διπλώνεται αυθόρμητα, αποκτώντας τη διαμόρφωση μιας τριπλής έλικας. Καμπυλωμένη, η πρωτεΐνη υπό τη δράση των Ν- και Ο-πρωτεϊνασών μετατρέπεται σε κολλαγόνο.

Τα ινίδια που σχηματίζονται από την αυτοσύνθεση του μορίου κολλαγόνου έχουν υψηλή αντοχή εφελκυσμού και αυτή η αντοχή αυξάνεται περαιτέρω λόγω διασταυρούμενων αντιδράσεων με τον σχηματισμό ομοιοπολικών δεσμών μεταξύ των αλυσίδων γ των γειτονικών μορίων. Το πρώτο στάδιο της σταυρωτής σύνδεσης είναι η οξείδωση αμινομάδων από το ένζυμο οξειδάση λυσίνης στα υπολείμματα λυσίνης και υδροξυλυσίνης με το σχηματισμό αλδεϋδών. τα τελευταία σχηματίζουν ισχυρούς ομοιοπολικούς δεσμούς μεταξύ τους.

Τα ινίδια και οι ίνες κολλαγόνου σε όλους τους ιστούς, εκτός από τον ιστό των οστών, είναι σταθερά για σχεδόν ολόκληρη τη ζωή και αποσυντίθενται μόνο όταν η νηστεία ή η εξάντληση των ιστών. Ωστόσο, ινοβλάστες και αρθρικά κύτταρα ικανά να παράγουν άλλες κολλαγενάσες διασπούν το μόριο του κολλαγόνου σε ένα σημείο που απέχει από το Ν-άκρο κατά περίπου 3/4 μήκος του μορίου, και έτσι να προκαλέσει περαιτέρω καταστροφή των ινιδίων κολλαγόνου και των ινών από άλλες πρωτεϊνάσες. Στα οστά, ωστόσο, συμβαίνει συνεχώς η καταστροφή και η επανασύνθεση των ινιδίων του κολλαγόνου, γεγονός που αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την αναμόρφωση του οστού. Έτσι, η συναρμολόγηση και η διατήρηση ινιδίων κολλαγόνου στους ιστούς απαιτεί την συντονισμένη έκφραση ενός αριθμού γονιδίων των οποίων τα προϊόντα είναι απαραίτητα για τον μετα-μεταφραστικό σχηματισμό αυτών των ινιδίων ή εμπλέκονται στο μεταβολισμό του κολλαγόνου.

Η κατασκευή του οστού ακολουθεί τις ίδιες αρχές με τη συναρμολόγηση άλλων συνδετικών ιστών (βλ. Επίσης κεφάλαιο 335). Το πρώτο στάδιο συνίσταται στην εναπόθεση οστεοειδούς ιστού, που αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο τύπου Ι (βλέπε Εικόνα 319-1). Περαιτέρω, "η ανοργανοποίηση του οστεοειδούς ιστού δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή. Ειδικές πρωτεΐνες, όπως η οστεονεκτίνη, δεσμεύονται σε συγκεκριμένες περιοχές των ινιδίων κολλαγόνου και στη συνέχεια σχηματίζουν χηλικό ασβέστιο, αρχίζοντας την ανοργανοποίηση.

Έννοια για κληρονομικές ασθένειες. Οι γνώσεις μας για τη χημεία και τη βιοχημεία των συνδετικών ιστών δεν είναι αρκετά πλήρεις, αλλά μας επιτρέπουν να κατανοήσουμε μερικά από τα κλινικά χαρακτηριστικά των κληρονομικών ασθενειών αυτών των ιστών. Για παράδειγμα, είναι σαφές γιατί πολλές από αυτές τις ασθένειες έχουν συστηματικές εκδηλώσεις. Εφόσον συντίθεται όλο το κολλαγόνο τύπου Ι επί των ιδίων δύο δομικών γονιδίων, οποιαδήποτε μετάλλαξη αυτών των γονιδίων πρέπει να εκφράζεται σε όλους τους ιστούς που περιέχουν κολλαγόνο τύπου Ι. Η εξειδίκευση της νόσου σε ιστούς ή όργανα μπορεί να εξηγηθεί με δύο τρόπους. Ένας από τους μηχανισμούς μπορεί να είναι ότι η ασθένεια προκαλείται από μια μετάλλαξη ενός γονιδίου που εκφράζεται μόνο σε έναν ή δύο συνδετικούς ιστούς. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με σύνδρομο Ehlers-Danlos τύπου IV, υπάρχουν μεταλλάξεις γονιδίων προκολλαγόνου τύπου III και οι εκδηλώσεις του περιορίζονται σε αλλαγές στο δέρμα, την αορτή και τα έντερα, δηλαδή στους ιστούς πλούσιους στο κολλαγόνο τύπου III. Η δεύτερη αιτία της ειδικότητας των ασθενειών των ιστών είναι πιο λεπτή. Διαφορετικά μέρη των μορίων κολλαγόνου εκτελούν διαφορετικές βιολογικές λειτουργίες. Έτσι, αν μιλάμε για κολλαγόνο τύπου Ι, η αφαίρεση των Ν-τερματικών προπεπτιδίων είναι απαραίτητη για τη συναρμολόγηση μεγάλων ινιδίων κολλαγόνου και ινών σε δεσμίδες και τένοντες. Στην περίπτωση ατελούς διάσπασης των Ν-προπεπτιδίων, η πρωτεΐνη σχηματίζει λεπτά ινίδια. Συνεπώς, ασθενείς με τέτοιες μεταλλάξεις των γονιδίων προκολλαγόνου τύπου Ι, οι οποίοι παρεμποδίζουν την αποτελεσματική εξάλειψη των Ν-προπεπτιδίων, θα πρέπει να υποφέρουν κυρίως από εξάρθρωση των μηριαίων και άλλων μεγάλων αρθρώσεων. Σπάνια έχουν κατάγματα, καθώς ο σχηματισμός παχιών ινιδίων του κολλαγόνου τύπου Ι φαίνεται να είναι λιγότερο σημαντική για την κανονική λειτουργία των οστών από ό, τι για την κανονική λειτουργία των αρθρικών συνδέσμων. Αντίθετα, σε ασθενείς με μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη δομή άλλων τμημάτων του μορίου προκολλαγόνου τύπου Ι, μπορεί να επικρατήσει η παθολογία των οστών.

Τα σύγχρονα δεδομένα σχετικά με τη χημεία της μήτρας μας επιτρέπουν να κατανοήσουμε τις αιτίες της ετερογένειας των συμπτωμάτων σε ασθενείς με τα ίδια γονιδιακά ελαττώματα. Η έκφραση ενός γονιδίου κολλαγόνου ή πρωτεογλυκάνης εξαρτάται από την συντονισμένη έκφραση γονιδίων ενζύμου που εμπλέκονται στην μετα-μεταφραστική τροποποίηση αυτών των ενώσεων, καθώς και από την έκφραση γονιδίων από άλλα συστατικά της ίδιας μήτρας. Από αυτή την άποψη, η τελική επίδραση αυτής της μετάλλαξης στις λειτουργικές ιδιότητες μιας τόσο περίπλοκης δομής όπως ένα οστό ή ένα μεγάλο αιμοφόρο αγγείο εξαρτάται από τις διαφορές στο «γενετικό υπόβαθρο» διαφορετικών ατόμων, δηλαδή από τις διαφορές στην έκφραση μιας μεγάλης οικογένειας άλλων γονιδίων των οποίων τα προϊόντα επηρεάζουν αυτό ίδια δομή. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου θα πρέπει να εξαρτώνται από άλλους παράγοντες που επηρεάζουν τον συνδετικό ιστό, όπως σωματική άσκηση, τραυματισμοί, διατροφή και ορμονικές ανωμαλίες. Συνεπώς, υπάρχει μια ευρεία βάση για τη μεταβλητότητα των κλινικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με το ίδιο ελάττωμα.

Ανίχνευση μοριακών ελαττωμάτων. Προκειμένου να προσδιοριστεί το μοριακό ελάττωμα σε έναν ασθενή με κληρονομική νόσο συνδετικού ιστού, απαιτούνται μεγάλες προσπάθειες (Εικ. 319-2). Ένας από τους λόγους για αυτό είναι ότι σε δύο άσχετους ασθενείς, ακόμη και με τα ίδια κλινικά συμπτώματα, τα μοριακά ελαττώματα είναι διαφορετικά. Ο δεύτερος λόγος περιορίζεται στο γεγονός ότι οι πρωτεΐνες και οι πρωτεογλυκάνες του συνδετικού ιστού είναι μεγάλα μόρια που είναι δύσκολο να μεταφραστούν σε διάλυμα και να ληφθούν σε καθαρή μορφή. Επιπλέον, σε ασθενείς με ελάττωμα, η σύνθεση καθορίζει τη σύνθεση μιας ανώμαλης, ταχέως αποσυντιθέμενης πρωτεΐνης. Επομένως, κατά την ανάλυση των ιστών, είναι δύσκολο να καθοριστεί το συγκεκριμένο γονιδιακό προϊόν που είναι ανώμαλο. Ο τρίτος λόγος είναι το μεγάλο μέγεθος των γονιδίων των συστατικών μήτρας. Στην περίπτωση του προκολλαγόνου τύπου Ι, το γονίδιο προ-αλ (1) -αυίνης αποτελείται από 18.000 ζεύγη βάσεων και το γονίδιο προ-α2 (1) -αυίνης αποτελείται από 38.000 ζεύγη. Κάθε ένα από αυτά τα γονίδια έχει περίπου 50 εξόνια, τα περισσότερα από τα οποία έχουν παρόμοια δομή. Με τη βοήθεια της τρέχουσας τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA, ο προσδιορισμός της θέσης της μετάλλαξης μίας ή περισσότερων βάσεων είναι ένα καθήκον απίστευτης δυσκολίας. Ωστόσο, οι νέες μέθοδοι είναι πιθανό να ξεπεράσουν τα περισσότερα από αυτά τα προβλήματα.

Κοινές εκδηλώσεις. Ο όρος "οστεογένεση ατελής" αναφέρεται σε κληρονομικές ανωμαλίες που προκαλούν εύθραυστα οστά (Εικ. 319-3). Διάγνωση στόματος

Το Σχ. 319-2. Κατά προσέγγιση εντοπισμός των μεταλλάξεων στη δομή του προκολλαγόνου τύπου Ι.

«Οι ρωμαϊκοί αριθμοί υποδηλώνουν έναν συγκεκριμένο τύπο συνδρόμου Ehlers-Danlos (SED) ή ατελούς οστεογένεσης (BUT), που συζητείται στο κείμενο. Τα εξόνια στα οποία συμβαίνουν ειδικές εξαλείψεις αριθμούνται προς την κατεύθυνση από το 3'- προς το 5'-άκρο του γονιδίου. Άλλες διαγραφές υποδεικνύονται από τον κατά προσέγγιση αριθμό απωλεσθέντων αμινοξέων. Το "ΑΑ 988" σημαίνει ότι το κατάλοιπο γλυκίνης στη θέση 988α-αλυσίδας αντικαθίσταται από κυστεΐνη. Όπως αναφέρθηκε στο κείμενο, μια μετάλλαξη του pro21 σημαίνει την εισαγωγή 38 ζευγών βάσεων σε μια επιπλέον αλληλουχία και βρίσκεται σε ασθενείς με άτυπο σύνδρομο Marfan (CM). Το Pro2.2 looaas σημαίνει μία απαλοιφή περίπου 100 αμινοξέων στην περίπτωση της παραλλαγής α της οστεογένεσης ατελούς τύπου II

Pro-α ^ - μια μετάλλαξη που οδηγεί σε συντόμευση της npo-άλλης αλυσίδας. προ-α-μετάλλαξη που οδηγεί σε συντόμευση της ^ 1-α-α2-αλυσίδας · προ-α ^ - μια μετάλλαξη που οδηγεί στην εμφάνιση υπολείμματος κυστεΐνης · προ-α '

ma "είναι μια μετάλλαξη που οδηγεί σε υπερβολική περιεκτικότητα σε μαννόζη σε μία ή και στις δύο προ-αλυσίδες, το pro-a2" είναι μια άγνωστη δομική μετάλλαξη που παρεμποδίζει τη διάσπαση της αλυσίδας με Ν-πρωτεϊνάση. pro-a21 '- μετάλλαξη που οδηγεί σε επιμήκυνση της προ-α2 αλυσίδας. pro-c ^ 0 "- μια μετάλλαξη που αλλάζει τη δομή του Ο-τελικού προπεπτιδίου της προ-α2 αλυσίδας (τροποποιημένη και αναπαραγόμενη με άδεια από Prockop και Kivirikko).

Το Σχ. 319-3. Ένα αγόρι ηλικίας 21 μηνών με οστεογένεση τύπου ΙΙΙ ατελής. Το παιδί πάσχει από πολλαπλά κατάγματα των χεριών και των ποδιών. Είναι ομόζυγο για τη διαγραφή 4 ζευγών βάσεων στα γονίδια των προ-α2 (1) -αυτών, που οδήγησαν σε αλλαγή στην αλληλουχία των τελευταίων 33 αμινοξέων σε αυτές τις πρωτεΐνες. Από αυτή την άποψη, οι προ-α2 (1) -αυίνες δεν κλείνουν με τις προ-αλΙ (Ι) -αυτές και η μόνη μορφή του προκολλαγόνου τύπου Ι φαίνεται να είναι τριμερή των προ-αλ (Ι) -αυτών, στις οποίες οι Ο-τερματικές περιοχές παρέμειναν μη στριμμένες αναπαράγονται με την εξάλειψη άλλων κληρονομικών ελαττωμάτων ή επιδράσεων περιβαλλοντικών παραγόντων που προκαλούν οστεοπενία ή οστεοπόρωση και την ταυτοποίηση των επιδράσεων των μεταλλάξεων σε διάφορους τύπους συνδετικού ιστού.Η αυξημένη ευθραυστότητα των οστών συνήθως συνοδεύεται από συμπτώματα όπως ο μπλε σκληρός, κώφωση, μειωμένη οδοντοφυΐα. Αυτά τα σημάδια μπορούν να προσδιοριστούν μεμονωμένα ή μαζί (Πίνακας 319-2) Για να διαπιστωθεί η διάγνωση στην πρώιμη παιδική ηλικία, αρκεί να αποκαλυφθεί ένας συνδυασμός μπλε σκληρού και κατάγματα, οπότε αρκεί να προσδιοριστεί ο συνδυασμός των καταγμάτων με χαρακτηριστικές ανωμαλίες των δοντιών (ατελής οδοντογένεση). Ορισμένοι ειδικοί αποδίδουν διαγνωστική σημασία στον συνδυασμό της ευθραυστότητας των οστών με την πρόωρη κώφωση σε έναν ασθενή ή σε μέλη της οικογένειάς του, ενώ άλλοι διαγνώσουν μόνο με βάση την ευθραυστότητα των οστών, η οποία δεν μπορεί να αποδοθεί παράγοντες eshnimi (όπως λίγη σωματική δραστηριότητα ή μειωμένη ισχύ) ή με άλλους κληρονομικούς σύνδρομα, σκελετικών δυσπλασιών όπως (Πίνακας. 319-3). Επειδή ορισμένα μέλη της οικογένειας δεν έχουν κατάγματα πριν από την μετεμμηνοπαυσιαία, οι ήπιες μορφές της νόσου μπορεί να μην διακρίνονται από την μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Μερικά άτομα με οστεοπόρωση μπορεί να είναι ετερόζυγοι φορείς γονιδιακών ελαττωμάτων που προκαλούν ατελή οστεογένεση σε ομόζυγους. Από την άποψη αυτή, συνιστάται να συμπεριληφθεί η μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση στο φάσμα των ίδιων ασθενειών, οι οποίες περιλαμβάνουν ατελή οστεογένεση.

Για την ταξινόμηση της ατελούς οστεογένεσης, χρησιμοποιείται η ταξινόμηση που προτείνεται από την Sillence (βλ. Πίνακα 319-2). Ο τύπος Ι εμφανίζεται με συχνότητα περίπου 1:30 000. Πρόκειται για μια ήπια ή μέτρια ασθένεια, η οποία κληρονομείται ως αυτοσωμικό κυρίαρχο χαρακτηριστικό σε συνδυασμό με τον μπλε σκληρόδερμα. Η πιο σοβαρή ασθένεια είναι τύπου II. Οι τύποι ΙΙΙ και IV είναι ενδιάμεσες σε σοβαρότητα μεταξύ των τύπων Ι και ΙΙ.

Ανωμαλίες του σκελετού. Στη νόσο τύπου Ι, η ευθραυστότητα των οστών μπορεί να είναι σοβαρή, η οποία περιορίζει τη σωματική δραστηριότητα του ασθενούς ή είναι τόσο ασήμαντη ώστε ο ασθενής να μην αισθάνεται καθόλου δυσφορία. Με τον τύπο ΙΙ, τα οστά και οι άλλοι τύποι συνδετικού ιστού είναι τόσο εύθραυροι ώστε ο θάνατος να συμβεί ακόμα και κατά την περίοδο της μήτρας, κατά τον τοκετό ή τις πρώτες εβδομάδες μετά τη γέννηση του παιδιού. Σε περίπτωση ασθένειας III και IV, πολλαπλά κατάγματα που εμφανίζονται ακόμη και με ελάχιστες φυσικές επιδράσεις μπορεί να οδηγήσουν σε παραμορφώσεις και οστικές παραμορφώσεις. Σε πολλούς ασθενείς, τα κατάγματα εμφανίζονται ιδιαίτερα συχνά στην παιδική ηλικία. μετά την περίοδο της εφηβείας, μειώνεται η συχνότητά τους και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά την εμμηνόπαυση αυξάνεται και πάλι. Η σοβαρή κυφοσκολίωση μπορεί να προκαλέσει αναπνευστικές διαταραχές και να προδιαθέσει σε πνευμονικές λοιμώξεις. Η πυκνότητα των οστών μειώνεται, αλλά οι απόψεις διαφέρουν σε συγκεκριμένες μορφολογικές διαταραχές. Η γενική εντύπωση είναι ότι η επούλωση των καταγμάτων εμφανίζεται κανονικά. Σε μερικούς ασθενείς με σχετικά ήπια συμπτώματα, το κρανίο έχει πολλές πτυχές, προφανώς οφειλόμενες σε μικρές εστίες οστεοποίησης.

Πίνακας 319-2. Ταξινόμηση της ατελούς οστεογένεσης με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις και τον τρόπο κληρονομικότητας (από την Sillence)

Σημείωση AD - αυτοσωματικό κυρίαρχο. AR - αυτοσωματική υπολειπόμενη? C - σποραδική.

Πίνακας 319-3. Μερική διαφορική διάγνωση ατελούς οστεογένεσης

Πηγή: τροποποιημένη από Smith et αϊ., Ρ. 126.

Συμπτώματα οφθαλμών. Το χρώμα του σκληρού χιτώνα ποικίλλει από κανονικό έως ελαφρώς γαλαζοπράσινο ή από γαλαζωπό γκρι έως έντονο μπλε. Η γαλαρία οφείλεται στην αραίωση ή τη διαφάνεια των ινών κολλαγόνου του σκληρού χιτώνα, μέσω των οποίων φαίνεται το χοριοειδές. Άλλα συμπτώματα οφθαλμών ανιχνεύονται σε πολλούς ασθενείς. Σε μερικές οικογένειες, ο μπλε σκληρός μπορεί να είναι ένα κληρονομικό χαρακτηριστικό χωρίς αύξηση της ευθραυστότητας των οστών.

Ατελής οδοντογένεση. Το σμάλτο μιας σκληρής οδοντικής πλάκας είναι σχετικά φυσιολογικό, αλλά τα δόντια είναι πορτοκαλί, κιτρινωπό-καφέ ή ημιδιαφανές γκριζωπό γκρι λόγω ακατάλληλων κοιλοτήτων οδοντίνης. Τα δόντια του μωρού είναι συνήθως μικρότερα από το φυσιολογικό και τα μόνιμα δόντια είναι μυτερά και έχουν μια βάση. Ακριβώς οι ίδιες ανωμαλίες των δοντιών μπορούν να κληρονομηθούν ανεξάρτητα από την ατελή οστεογένεση.

Κώφωση. Μετά την ηλικία των 10 ετών ή αργότερα αναπτύσσεται κώφωση. Προκαλείται από παραβίαση της διέλευσης των ταλαντώσεων μέσω του μέσου ωτός στο επίπεδο της βάσης του συνδετήρα. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει την ανεπαρκή οστεοποίηση, την επιμονή των χόνδρινων περιοχών, οι οποίες κανονικά είναι οστεοποιημένες, και οι ρίγες συσσώρευσης ασβεστίου.

Σχετικές εκδηλώσεις. Σε πολλούς ασθενείς και σε μέλη πολλών οικογενειών, αποκαλύπτονται ανωμαλίες σε άλλους τύπους συνδετικού ιστού. Σε ορισμένες περιπτώσεις, υπάρχουν αλλαγές στο δέρμα και στις αρθρώσεις που δεν διακρίνονται από εκείνες στο σύνδρομο Ehlers-Danlos (βλ. Παρακάτω). Ένας μικρός αριθμός ασθενών αποκαλύπτει μια δυσλειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος, όπως η ανατροπή αορτικών βαλβίδων, η πρόπτωση της μιτροειδούς, η ανεπάρκεια του μιτροειδούς και η ευθραυστότητα των τοιχωμάτων των μεγάλων αιμοφόρων αγγείων. Ο υπερμεταβολισμός μπορεί να εμφανιστεί με αύξηση του επιπέδου θυροξίνης στον ορό, υπερθερμία και υπερβολική εφίδρωση. Στις πιο ήπιες μορφές της νόσου, τα συναφή συμπτώματα μπορεί να έρθουν στο προσκήνιο.

Ο τρόπος κληρονομικότητας. Η ασθένεια τύπου Ι κληρονομείται ως αυτοσωμικό κυρίαρχο χαρακτηριστικό με μη σταθερή έκφραση, ώστε να μπορεί να εκδηλωθεί σε μια γενιά.

Στην περίπτωση μιας θανατηφόρας παραλλαγής τύπου II, η κληρονομικότητα μπορεί να είναι αυτοσωματική υπολειπόμενη, αλλά σε αρκετές περιπτώσεις τύπου ΙΙ με διαυγές γενετικό ελάττωμα, υπήρξαν νέες μεταλλάξεις. Ο τρόπος κληρονομικότητας είναι το κύριο κριτήριο για τη διάκριση μεταξύ των τύπων ΙΙΙ και IV (βλ. Πίνακα 319-2), αλλά μερικές φορές είναι πολύ δύσκολο να διακρίνουμε μια υποχωρητικά κληρονομική μορφή από μια νέα αυτοσωματική κυρίαρχη μετάλλαξη.

Μοριακές βλάβες. Δεδομένου ότι οι περισσότεροι ιστοί στην οστεογένεση είναι πλούσιοι σε κολλαγόνο τύπου Ι, πολλές από τις μορφές του πιστεύεται ότι σχετίζονται με μεταλλάξεις στα δομικά γονίδια αυτής της πρωτεΐνης, γονίδια που καθορίζουν την μετα-μεταφραστική επεξεργασία ή γονίδια που ρυθμίζουν την έκφρασή της. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων προκολλαγόνου τύπου Ι έχουν πλέον διευκρινιστεί σε τέσσερις παραλλαγές της ατελούς οστεογένεσης τύπου II. Μία παραλλαγή χαρακτηρίζεται από μία διαγραφή σε ένα από τα αλληλόμορφα του προ-αλ (Ι) γονιδίου (Εικόνα 319-4). Επέκταση σε τρία εξώνια, αλλά δεν εμπόδισε τη μεταγραφή του γονιδίου. Ως αποτέλεσμα, η προ-αλ (Ι) αλυσίδα ήταν 84 αμινοξέα μικρότερη από την κανονική. Αυτή η μετάλλαξη ήταν θανατηφόρος επειδή η συντομευμένη προ-αλ (Ι) αλυσίδα συνδυάστηκε με κανονικές αλυσίδες προ-αλ (Ι) και προ-α2 (1) (βλέπε Εικόνα 319-4). Η συντόμευση της αλυσίδας προ-αλ (Ι) εμπόδισε τα μόρια να συσπειρώνονται σε τριπλή έλικα. Από την άποψη αυτή, τα περισσότερα από τα μόρια προκολλαγόνου παρέμειναν αδιάσπαστα και γρήγορα αποσυντέθηκαν σε μια διαδικασία που ονομάζεται αυτοκτονία πρωτεΐνης ή αρνητική συμπληρωματικότητα (βλέπε Εικόνα 319-4). Στη δεύτερη θανατηφόρα παραλλαγή της ασθένειας τύπου II, η μετάλλαξη οδήγησε στη σύνθεση μιας τέτοιας προ-α2 (1) -αλίας, η οποία ήταν περίπου 20 αμινοξέα μικρότερη σε σύγκριση με τον κανόνα. Το δεύτερο αλληλόμορφο δεν λειτούργησε, έτσι συντομεύθηκαν όλες οι αλυσίδες pro-a2. Στην τρίτη παραλλαγή του τύπου II, μια μετάλλαξη μετάλλαξης στο αλληλόμορφο προ-α2 (1) -δεν ελαττώθηκε η συνθεμένη προ-α2 αλυσίδα κατά περίπου 100 αμινοξέα. Στην τέταρτη παραλλαγή του τύπου II, αντικαταστάθηκε μία μοναδική βάση, η οποία οδήγησε στην εμφάνιση ενός υπολείμματος κυστεΐνης στην αλυσίδα 1 (1) αντί της γλυκίνης και έτσι να διασπάσει τη διαμόρφωση της πρωτεΐνης τριών έλικας.

Μεταλλάξεις γονιδίων προκολλαγόνου τύπου Ι επίσης διευκρινίστηκαν σε δύο παραλλαγές της ασθένειας τύπου III. Σε μία από αυτές, προσδιορίστηκε μία εξάλειψη τεσσάρων ζευγών βάσεων, η οποία άλλαξε την αλληλουχία των τελευταίων 33 αμινοξέων στην προ-α2 (1) -έση. Ο ασθενής ήταν ομόζυγος για αυτό το ελάττωμα και καμία από τις προ-α2 (1) αλυσίδες δεν συμπεριλήφθηκε στα μόρια προκολλαγόνου. Αντ 'αυτού, ο προκολλαγόνος τύπος Ι αποτελείτο από ένα τριμερές προ-αλ (1) -αυτών. Αυτό το τριμερές είχε διάταξη τριών έλικας, αλλά ήταν ασταθής. Οι γονείς του ασθενούς, οι οποίοι βρίσκονταν στον δεύτερο ξάδερφό τους, ήταν ετερόζυγοι για την ίδια μετάλλαξη και ήδη στην ηλικία των 30 ετών υπέφεραν από οστεοπόρωση. Σε μία άλλη παραλλαγή τύπου III, οι δομικές μεταβολές στο Ο-τερματικό προπεπτίδιο οδήγησαν σε αύξηση της ποσότητας μαννόζης σε αυτό. Σε έναν ασθενή με μερικά συμπτώματα ασθένειας τύπου Ι και άλλα τυπικά της ασθένειας τύπου II, οι προ-α2 (1)-αλυσίδες συντομεύθηκαν κατά περίπου 100 αμινοξέα.

Με βάση αυτά τα δεδομένα, μπορούν να γίνουν ορισμένες γενικεύσεις όσον αφορά τις μεταλλάξεις γονιδίου κολλαγόνου. Ένα από αυτά είναι ότι η μετάλλαξη που οδηγεί στη σύνθεση της μη φυσιολογικής πρωτεΐνης μπορεί να είναι πιο επιβλαβής από το μη-λειτουργικό αλληλόμορφο. Το δεύτερο είναι ότι οι μεταλλάξεις που προκαλούν τη μείωση των πολυπεπτιδικών αλυσίδων μπορεί να είναι πιο συχνές από άλλες. Ωστόσο, στους περισσότερους ασθενείς, δεν εντοπίζονται μοριακά ελαττώματα. Πολλοί από αυτούς θα μπορούσαν να έχουν μεταλλάξεις RNA ματίσματος ή μεταλλάξεις σε απλές βάσεις που είναι δύσκολο να ανιχνευθούν σε τέτοια μεγάλα γονίδια όπως το γονίδιο προκολλαγόνου τύπου Ι. Ορισμένες παραλλαγές της ατελούς οστεογένεσης μπορεί να προκληθούν από μεταλλάξεις άλλων γονιδίων, η έκφραση των οποίων είναι απαραίτητη για τη συναρμολόγηση και διατήρηση της δομής των οστών και άλλων τύπων συνδετικού ιστού.

Διάγνωση Ελλείψει καρδιακών σημείων ασθένειας, η διάγνωση είναι δύσκολο να καθοριστεί και πολλές περιπτώσεις είναι πιθανό να παραμείνουν αδιάγνωστες. Είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα άλλων παθολογικών καταστάσεων που συνεπάγονται την ευθραυστότητα των οστών στην παιδική και παιδική ηλικία (βλ. Πίνακα 319-3). Σε ένα τρίτο των ασθενών με ηλεκτροφόρηση προκολλαγόνου τύπου Ι (που συντίθεται από ινοβλάστες δέρματος σε καλλιέργεια), μια ανώμαλη προ-αλυσίδα μπορεί να βρεθεί σε πήκτωμα πολυακρυλαμιδίου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μεταβολή στην κινητικότητα αντικατοπτρίζει την μετα-μεταφραστική τροποποίηση και δεν επιτρέπει τον προσδιορισμό της ακριβούς φύσης της μετάλλαξης ή του τύπου της νόσου.

Θεραπεία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πειστικά στοιχεία για τη δυνατότητα αποτελεσματικής θεραπείας. Σε ήπια μορφή, μετά τη μείωση της συχνότητας των καταγμάτων σε ηλικία 15-20 ετών, οι ασθενείς μπορεί να μην χρειάζονται θεραπεία, αλλά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μετά την έναρξη της εμμηνόπαυσης, όταν η συχνότητα των καταγμάτων αυξάνεται ξανά, απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή. Σε πιο σοβαρές μορφές, τα παιδιά χρειάζονται ένα ευρύ πρόγραμμα φυσιοθεραπείας, χειρουργική θεραπεία για κατάγματα και. σκελετικές παραμορφώσεις, επαγγελματική κατάρτιση και συναισθηματική υποστήριξη τόσο για τον ασθενή όσο και για τους γονείς του. Για πολλούς ασθενείς, η διάνοια είναι αρκετά ανεπτυγμένη και, παρά τις έντονες παραμορφώσεις, κάνουν μια επιτυχημένη καριέρα. Συνιστάται να χρησιμοποιείτε το πρόγραμμα συντήρησης της στάσης που αναπτύχθηκε από την Bleck. Με πολλά κατάγματα, τα οστά μετατοπίζονται ελάχιστα και εμφανίζεται οίδημα των μαλακών ιστών, οπότε απαιτείται μόνο ένα ελαφρύ τέντωμα για 1-2 εβδομάδες, ακολουθούμενο από την τοποθέτηση ελαφρού νάρθηκα. Για τα ανώμαλα κατάγματα, είναι απαραίτητο να ξεκινήσετε την φυσιοθεραπεία νωρίς. Όσον αφορά τη σκοπιμότητα διόρθωσης των παραμορφώσεων των άκρων χρησιμοποιώντας ένα χαλύβδινο καρφί τοποθετημένο σε μακριές οστά, οι απόψεις είναι αντιφατικές. Η αιτιολόγηση αυτής της διαδικασίας μπορεί να είναι το γεγονός ότι η διόρθωση των παραμορφώσεων στην παιδική ηλικία επιτρέπει στους ενήλικες ασθενείς να περπατούν κανονικά.

Το Σχ. 319-4. Σχηματική αναπαράσταση ενός μοριακού ελαττώματος στην ατελής οστεογένεση τύπου II. α: σχηματική αναπαράσταση μιας διαγραφής γονιδίου. Όπως αναφέρεται στο κείμενο, στον άνθρωπο το γονίδιο pro-a1 (1) αποτελείται από 18.000 ζεύγη βάσεων και περιέχει περίπου 50 εξόνια (κάθετες σκοτεινές γραμμές). Η διαγραφή συνέλαβε τρία εξόνια που περιείχαν 252 ζεύγη βάσης κωδικοποιητικών αλληλουχιών, β: ένα σχήμα "αυτοκτονίας πρωτεΐνης" ή αρνητική συμπληρωματικότητα. Οι συντιθέμενες συντομευμένες προ-αλ (1) αλυσίδες συνδέθηκαν και συνδέθηκαν με δισουλφιδικές γέφυρες στις άθικτες npo-a (I) αλυσίδες. Τα μόρια προκολλαγόνου που περιέχουν μία ή δύο συντομευμένες προ-αλ (Ι) αλυσίδες δεν στρίβουν σε τριπλή έλικα στους 37 ° C και καταρρέουν. Ως αποτέλεσμα, με ένα σποραδικό ομόζυγο ελάττωμα, η ποσότητα λειτουργικού procollagen μειώθηκε κατά περίπου 75% (τροποποιήθηκε και αναπαράχθηκε με άδεια από Prockop και Kivirikko).

Η γενετική συμβουλευτική για τους τύπους ΙΙ, ΙΙΙ και IV της ασθένειας είναι δύσκολη λόγω της ασάφειας του τρόπου κληρονομιάς. Με τη βοήθεια απεικόνισης ακτίνων Χ και υπερήχων, η ατελής οστεογένεση ήταν σε θέση να διαγνωστεί στο έμβρυο ήδη από την 20η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. Στις λίγες οικογένειες όπου έχει εντοπιστεί με ακρίβεια το γονιδιακό ελάττωμα, για έλεγχο DNA σε προγεννητική διάγνωση, θα μπορούσε να γίνει έλεγχος DNA σε κατάλληλα εργαστήρια. Για γονίδια προκολλαγόνου τύπου Ι, προσδιορίστηκε πολυμορφισμός μήκους θραυσμάτων περιορισμού και αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για προγεννητική διάγνωση. Μια καλλιέργεια αμνιακού υγρού συνθέτει κολλαγόνο, αλλά δεν είναι ρεαλιστικό να χρησιμοποιούμε αυτές τις καλλιέργειες για να αναγνωρίσουμε μεταλλάξεις.

Κοινές εκδηλώσεις. Με την ονομασία "σύνδρομο Ehlers-Danlos", μια ομάδα κληρονομικών ανωμαλιών συνδυάζεται με αυξημένη κινητικότητα των αρθρώσεων και δερματικές εκδηλώσεις (Εικ. 319-5). Ο Beighton αρχικά διαίρεσε αυτό το σύνδρομο σε πέντε τύπους (Πίνακας 314-4). Ο τύπος Ι είναι μια κλασσική σοβαρή μορφή της νόσου, στην οποία παρατηρείται τόσο η υπερβολική κινητικότητα των αρθρώσεων όσο και το τυπικό βελούδινο και υπερβολικά εκτατό δέρμα. Ο τύπος II είναι παρόμοιος με τον τύπο Ι, αλλά τα συμπτώματα είναι λιγότερο έντονα. Στον τύπο III, η υπερβολική κινητικότητα των αρθρώσεων είναι πιο έντονη από τις αλλαγές του δέρματος. Ο τύπος IV χαρακτηρίζεται από έντονη αραίωση του δέρματος και συχνό αιφνίδιο θάνατο λόγω ρήξης μεγάλων αιμοφόρων αγγείων ή εσωτερικών οργάνων. Ο τύπος V είναι παρόμοιος με τον τύπο ΙΙ, αλλά κληρονομείται ως χαρακτηριστικό που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ.

Το Σχ. 319-5. Σχηματική απεικόνιση των αλλαγών του δέρματος και των αρθρώσεων στο σύνδρομο Ehlers-Danlos (SED).

Το κορίτσι (επάνω δεξιά) πάσχει από τον τύπο SED IVB με εξάρθρωση και των δύο ισχίων, το οποίο δεν υπόκειται σε χειρουργική διόρθωση [που αναπαράγεται με άδεια από τους Prockop και Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Πίνακας 319-4. Ταξινόμηση ασθενών με σύνδρομο Ehlers-Danlos, με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις και τον τρόπο κληρονομιάς

«Εναλλακτικές ονομασίες: τύπος Ι - κακοήθης, τύπου ΙΙ - ελαφρύς, τύπος III - καλοήθης οικογενής υπερβολική κινητικότητα των αρθρώσεων, τύπος IV - με μώλωπες ή αορτική, τύπου V - συνδεδεμένο με το χρωμόσωμα Χ, τύπου VI - οφθαλμικό, αρθραλίωση, τύπου VIII - περιοδοντική μορφή, τύπου IX - σύνδρομο Ehlers-Dunlot με διαταραγμένο μεταβολισμό του χαλκού, σύνδρομο Menkes (μερικές παραλλαγές) και αδυναμία του δέρματος (μερικές παραλλαγές).

2 BP - αυτοσωματική κυρίαρχη, AR - αυτοσωματική υπολειπόμενη, Χ - συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ.

Στη συνέχεια εντοπίστηκαν πρόσθετοι τύποι (VI, VII και IX) με βιοχημικές διαταραχές και φαινότυπους που δεν αντιστοιχούν στους τύπους που περιγράφονται από την Beighton. Ωστόσο, δεν έχουν εντοπιστεί όλες οι ασθενείς με αυτούς τους φαινοτύπους μοριακά ελαττώματα, τα οποία αποτέλεσαν τη βάση της ταξινόμησης. Ο τύπος VII αναγνωρίζεται από γενικευμένη περιοδοντίτιδα μαζί με μέτριες μεταβολές στις αρθρώσεις και στο δέρμα. Πολλοί ασθενείς και τα μέλη των οικογενειών τους δεν μπορούν να ταξινομηθούν ως άρρωστοι σε κανένα από τα εννέα είδη συνδρόμου που αναφέρονται.

Μεταβολές των συνδέσμων και αρθρώσεων. Ο βαθμός "χαλάρωσης" και υπερκινητικότητας των αρθρώσεων μπορεί να κυμαίνεται από ήπια έως τόσο σοβαρή ώστε να συνοδεύεται από αιχμηρές μη αναγωγικές εξάρσεις των οστών στο ισχίο και σε άλλες αρθρώσεις. Με λιγότερο σοβαρές μορφές, οι ίδιοι οι ασθενείς μπορούν να απομακρύνουν ή να τους αποφύγουν, περιορίζοντας τη σωματική άσκηση. Με την ηλικία, σε μερικούς ασθενείς, τα συμπτώματα αυξάνονται, αλλά γενικά, η έντονη "χαλαρότητα" των αρθρώσεων δεν μειώνει το προσδόκιμο ζωής.

Δέρμα Οι αλλαγές στο δέρμα κυμαίνονται από μερικές από τις αραιώσεις, την απαλότητα και την βελούδινη έως την υπερβολική εφελκυσμό και ευθραυστότητα. Για τους ασθενείς με ορισμένα είδη του συνδρόμου, ο μώλωπος είναι χαρακτηριστικός. Στον τύπο IV, τα υποδόρια αγγεία λάμπουν μέσω λεπτής επιδερμίδας · στον τύπο Ι, οι ημιδιαφανείς ουλές μπορεί να εμφανιστούν στον παραμικρό τραυματισμό («χαρτί υγείας»). Παρόμοια αλλά λιγότερο έντονα σημάδια διαταραχής της επούλωσης δερματικών τραυματισμών βρίσκονται σε άλλες μορφές, ειδικά στον τύπο V. Σε ασθενείς με τύπο VIII, το δέρμα είναι εύθραυστο και όχι διατακτικό, και τα τραύματα επουλώνονται, αφήνοντας ατροφικές χρωστικές ουλές.

Σχετικές αλλαγές. Εκτός από τις αλλαγές στις αρθρώσεις και το δέρμα, σε ασθενείς, ειδικά με σύνδρομο τύπου Ι, η μιτροειδής βαλβίδα της καρδιάς μπορεί να προλάβει. Συχνά επισημασμένο επίπεδο πόδι και ήπια ή μέτρια σκολίωση. Η σοβαρή "χαλαρότητα" των αρθρώσεων με επαναλαμβανόμενες εξάρσεις μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμη οστεοαρθρίτιδα. Στους τύπους I και IX, συχνά σχηματίζονται κήλες · στον τύπο IV, μπορεί να υπάρχουν αυθόρμητες θραύσεις της αορτής και των εντέρων. Στον τύπο VI, ο παραμικρός τραυματισμός των ματιών συχνά οδηγεί σε ρήξη των μεμβρανών τους και η κυφοσκολίωση προκαλεί αναπνευστική ανεπάρκεια. Σε αυτόν τον τύπο ασθενούς, ο σκληρός είναι συχνά μπλε. Με τον τύπο IX, οι αλλαγές στις αρθρώσεις και στο δέρμα είναι ελάχιστες. Αυτός ο τύπος αναγνωρίζεται κυρίως από παραβίαση του μεταβολισμού του χαλκού και περιλαμβάνει συνθήκες που προηγουμένως αναφέρονται ως σύνδρομο χαλάρωσης του δέρματος (cutis laxa), που κληρονομήθηκε ως ένα χαρακτηριστικό που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ από το σύνδρομο Ehlers-Danlos και το σύνδρομο Menkes. Οι ασθενείς συχνά αναπτύσσουν εκκολάπτες, κνησμό και σκελετικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών ινιακών «κέρατων», καθώς και της αδυναμίας του δέρματος. Στην περίπτωση που αναφέρθηκε προηγουμένως ως cutis laxa, είναι η ατέλεια του δέρματος που χρησιμεύει ως το κύριο σύμπτωμα, δίνοντας στους ασθενείς την εμφάνιση πρόωρα ηλικιωμένων ατόμων. Συχνά αναπτύσσουν εμφύσημα και πνευμονική στένωση.

Μοριακές βλάβες. Στο σύνδρομο I, II και III, τα μοριακά ελαττώματα είναι άγνωστα. Όταν το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο του δέρματος μερικών ασθενών, μπορείτε να δείτε την ασυνήθιστη δομή των ινών κολλαγόνου, αλλά παρόμοια ινίδια ανιχνεύονται μερικές φορές στο δέρμα ενός υγιούς ατόμου.

Οι ασθενείς με νόσο τύπου IV εμφανίζονται να παρουσιάζουν ελάττωμα στη σύνθεση ή τη δομή του κολλαγόνου τύπου III. Αυτό συμβαδίζει με το γεγονός ότι είναι επιρρεπείς σε αυθόρμητες διατρήσεις της αορτής και των εντέρων, δηλαδή, ιστούς πλούσιους στο κολλαγόνο τύπου III. Σε μία από τις παραλλαγές του τύπου IV, το ελάττωμα συνίσταται στη σύνθεση δομικά ανώμαλων αλυσίδων pro-α (III). Εισάγουν το μόριο προκολλαγόνου τύπου III σε ίσες στοιχειομετρικές αναλογίες με κανονικές αλυσίδες pro-β (ΙΙΙ), έτσι ώστε τα περισσότερα από τα μόρια προκολλαγόνου τύπου III να περιέχουν μία ή περισσότερες ανώμαλες αλυσίδες προ- (ΙΙΙ). Αυτά τα μόρια είναι «αυτοκτονικά» ή αρνητικά συμπληρωματικά και επομένως το δέρμα δεν περιέχει σχεδόν κανένα κολλαγόνο τύπου III. Σε άλλες παραλλαγές του τύπου IV, η σύνθεση ή η έκκριση προκολλαγόνου τύπου III έχει εξασθενίσει.

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos τύπου VI αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά σε δύο αδελφές, με το σκεπτικό ότι το κολλαγόνο τους περιείχε λιγότερο από την κανονική ποσότητα υδροξυλυσίνης λόγω της έλλειψης της λυσυλικής υδροξυλάσης. η αποτυχία του ίδιου ενζύμου βρέθηκε σε άλλους ασθενείς. Ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς με κλινική εικόνα του συνδρόμου τύπου VI, δεν ανιχνεύεται ανεπάρκεια λυσυλ υδροξυλάσης.

Το σύνδρομο τύπου VII αναγνωρίστηκε αρχικά ως ελάττωμα στη μετατροπή του προκολλαγόνου σε κολλαγόνο σε ασθενείς με υπερβολική κινητικότητα των αρθρώσεων και εξάρσεις. Αυτή η κατάσταση σε μοριακό επίπεδο προκαλείται από δύο είδη γενετικών διαταραχών. Σε ένα από αυτά (τύπου VIIA), υπάρχει έλλειψη προκολλαγόνου-πρωτεϊνάσης - ένα ένζυμο που διασπά το Ν-τερματικό πεπτίδιο από προκολλαγόνο τύπου Ι. Αυτή η μορφή της νόσου κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό. Η δεύτερη μορφή (VIIB) χαρακτηρίζεται από έναν αριθμό μεταλλάξεων που προσδίδουν αντίσταση προκολλαγόνου τύπου Ι στη δράση της Ν-πρωτεϊνάσης. Το ένζυμο απαιτεί φυσική διαμόρφωση του υποστρώματος πρωτεΐνης και δεν επηρεάζει το προκολλαγόνο τύπου Ι με μεταβλητή διαμόρφωση. Μία αλλαγή στην αλληλουχία αμινοξέων στις προ-α-αλυσίδες του προκολλαγόνου τύπου Ι μπορεί να εντοπιστεί σε μια θέση που απέχει πολύ από τη θέση δράσης του ενζύμου με έως και 90 αμινοξέα. Και στις δύο παραλλαγές (τύπου VIIA και VIIB) του τύπου VII, η συντήρηση του Ν-προπεπτιδίου στο μόριο οδηγεί στον σχηματισμό εξαιρετικά λεπτών ινιδίων. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, αυτά τα λεπτά ινίδια μπορούν να συμμετέχουν στην κατασκευή των οστών, αλλά δεν παρέχουν την απαραίτητη αντοχή στους συνδέσμους και τις αρθρικές σακούλες.

Οι περισσότεροι από τους εξεταζόμενους ασθενείς με σύνδρομο τύπου IX παραβίασαν τον μεταβολισμό του χαλκού (βλ. Κεφάλαιο 77). Τα χαμηλά επίπεδα χαλκού και ceruloplasmin στον ορό συνοδεύονται από έντονη αύξηση του επιπέδου του χαλκού στα κύτταρα. Τα μοριακά ελαττώματα σε μερικούς ασθενείς φαίνεται ότι σχετίζονται με τη σύνθεση ενός παράγοντα διάχυσης που εμπλέκεται στη ρύθμιση είτε του γονιδίου μεταλλοθειονεΐνης είτε κάποιας άλλης πλευράς του μεταβολισμού του χαλκού.

Διάγνωση Η διάγνωση εξακολουθεί να βασίζεται σε κλινικά συμπτώματα. Οι βιοχημικές μελέτες για τον εντοπισμό γνωστών διαταραχών παραμένουν πολύ επίπονες και χρονοβόρες. Στην ασθένεια τύπου IV, η επώαση μιας καλλιέργειας ινοβλαστών δέρματος με ραδιενεργό προλίνη ή γλυκίνη ακολουθούμενη από ηλεκτροφόρηση πηκτής νέων συνθεμένων πρωτεϊνών θα ανιχνεύσει παραβίαση της σύνθεσης ή έκκρισης του προκολλαγόνου τύπου III. Για την προγεννητική διάγνωση, αυτή η προσέγγιση δεν ισχύει επί του παρόντος. Η μελέτη της ταχύτητας έκκρισης και επεξεργασίας του προκολλαγόνου τύπου Ι στην καλλιέργεια των ινοβλαστών του δέρματος δίνει στους ερευνητές ένα απλό τρόπο για τον εντοπισμό ανεπάρκειας προκολλαγόνου-Ν-πρωτεϊνάσης και δομικών μεταλλάξεων που εμποδίζουν το διαχωρισμό του Ν-τερματικού προπεπτιδίου. Έτσι, αυτή η μέθοδος θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στη διάγνωση των παραλλαγών VIIA και VIIB τύπου VII του συνδρόμου. Ωστόσο, θετικά αποτελέσματα της ανάλυσης λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της εξέτασης και μερικοί ασθενείς με ατελή οστεογένεση. Εάν υποψιάζεστε ότι το σύνδρομο Ehlers - Danlos τύπου IX, μπορείτε να επιβεβαιώσετε τη διάγνωση καθορίζοντας το επίπεδο του χαλκού και της ceruloplasmin σε καλλιέργειες ορού και ινοβλαστών. Σύντομα, μπορούμε να αναμένουμε τη χρήση ειδικής ανάλυσης DNA στην εξέταση των μελών της οικογένειας που έχουν εντοπίσει με ακρίβεια τις γονιδιακές μεταλλάξεις που είναι χαρακτηριστικές του συνδρόμου τύπου Ι. Πιθανώς, σε οικογένειες με σοβαρές μορφές του συνδρόμου, η μέθοδος μελέτης του πολυμορφισμού του μήκους θραυσμάτων περιορισμού θα χρησιμοποιηθεί επίσης για προγεννητική διάγνωση (βλέπε επίσης Κεφάλαιο 58).

Θεραπεία. Δεν αναπτύσσεται ειδική θεραπεία. Η χειρουργική διόρθωση και η ενίσχυση των αρθρικών συνδέσμων απαιτούν μια προσεκτική ατομική προσέγγιση, καθώς οι σύνδεσμοι συχνά δεν κρατούν ράμματα. Σε όλους τους ασθενείς, ειδικά εάν υποψιάζεται ο τύπος IV, είναι απαραίτητο να ελεγχθεί η κατάσταση του καρδιαγγειακού συστήματος. Όταν οι μώλωπες καθορίζουν την κατάσταση του συστήματος πήξης και πήξης, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνήθως δεν διαφέρουν από τον κανόνα.

Κοινές εκδηλώσεις. Το σύνδρομο Marfan προσδιορίζεται από τις χαρακτηριστικές αλλαγές τριών τύπων συνδετικού ιστού: σκελετό, οφθαλμικό και καρδιαγγειακό (Εικ. 319-6). Το σύνδρομο κληρονομείται ως αυτοσωμικό κυρίαρχο χαρακτηριστικό, με το 15-30% των περιπτώσεων να εμφανίζονται σε νέες μεταλλάξεις. Σχετικά συχνά, καθορίζεται ένα "άλμα μέσω γενιάς", λόγω της μη σταθερής έκφρασης. Επιπλέον, σε μερικές οικογένειες, μεμονωμένες ενδείξεις (τυπικός τύπος "marfanoid", εξάρθρωση φακού και κυκλοφορικές διαταραχές) μπορεί να κληρονομούνται ξεχωριστά. Από την άποψη αυτή, η διάγνωση συνήθως δεν γίνεται παρά όταν τουλάχιστον ένα μέλος της οικογένειας αποκαλύπτει χαρακτηριστικές αλλαγές σε τουλάχιστον δύο από τα τρία συστήματα συνδετικού ιστού.

Το Σχ. 319-6. Το αγόρι είναι 16 ετών με σύνδρομο Marfan. Οι εκδηλώσεις του συνδρόμου περιλαμβάνουν εξάρθρωση του φακού των ματιών, επιμήκη λεπτή όψη, μακρύ δάκτυλο (arachnodactyly), μακρά άκρα (dolichostenomelia) και κατάθλιψη του στέρνου (pectus excavatum) (ευγενική προσφορά του J. G. Hall).

Ανωμαλίες του σκελετού. Οι ασθενείς είναι συνήθως ψηλότεροι από τους συγγενείς τους και τα χέρια και τα πόδια τους είναι επιμήκως επιμήκεις. Η αναλογία του ανώτερου μισού του σώματος (από την κορώνα προς την κοιλότητα) προς την κατώτερη (από την κοιλότητα στο πόδι) είναι κατά κανόνα δύο τυπικές αποκλίσεις κάτω από τον μέσο όρο για την αντίστοιχη ηλικία, φύλο και φυλή. Τα δάκτυλα και τα δάχτυλα των ποδιών είναι συνήθως μακρά και λεπτή (arachnodactyly ή dolichostenomelia), αλλά είναι αντικειμενικά δύσκολο να αποδειχθεί. Λόγω της αύξησης του μήκους των νευρώσεων, το στήθος συχνά παραμορφώνεται, σχηματίζοντας μια εσοχή ("στήθος του υποδηματοποιού") ή μια προεξοχή ("στήθος κοτόπουλου"). Μερικές φορές το στήθος είναι σαφώς συμμετρικό. Υπάρχει συνήθως σκολίωση, συχνά με κύφωση.

Σύμφωνα με την κινητικότητα των αρθρώσεων των ασθενών μπορεί να χωριστεί σε τρεις ομάδες. Οι περισσότεροι από αυτούς έχουν μέτρια υπερκινητικότητα πολλών αρθρώσεων. Σε μερικούς ασθενείς, είναι πιο έντονο (όπως στο σύνδρομο Ehlers-Danlos), αλλά ένας μικρός αριθμός από αυτούς έχουν άκαμπτες αρθρώσεις και συσπάσεις των χεριών και των δακτύλων. Οι ασθενείς αυτής της ομάδας (συμβατικά αραχνοειδώς) φαίνεται να είναι λιγότερο επιρρεπείς σε καρδιαγγειακές διαταραχές.

Αλλαγές στο καρδιαγγειακό σύστημα. Συνήθως η μιτροειδής βαλβίδα προλαγνύει, η αορτή είναι διασταλμένη. Η επέκτασή της ξεκινά από τη ρίζα και προχωρά σε ένα ανατριχιαστικό ανεύρυσμα και ρήξη. Η ηχοκαρδιογραφία είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη διάγνωση αυτών των ανωμαλιών.

Συμπτώματα οφθαλμών. Ένα χαρακτηριστικό σύμβολο είναι ότι η υποκλάδα (έκτοπη) του φακού είναι συνήθως ανοδική. Ωστόσο, μπορεί να ανιχνευθεί μόνο με εξέταση με λαμπτήρα σχισμής. Η μετατόπιση του φακού στον πρόσθιο θάλαμο του οφθαλμού μπορεί να προκαλέσει γλαύκωμα, αλλά αναπτύσσεται συχνά μετά την αφαίρεση του φακού. Το μήκος του βολβού είναι μεγαλύτερο από το κανονικό, το οποίο προδιαθέτει στη μυωπία και την απόσπαση του αμφιβληστροειδούς.

Σχετικές αλλαγές. Striae μπορεί να δει στο δέρμα του ώμου και των γλουτών. Για τα υπόλοιπα, παραμένει αμετάβλητο. Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν αυθόρμητο πνευμοθώρακα. Συχνά υπάρχουν υψηλές καμάρες του ουρανού και των ποδιών.

Διάγνωση Ο ευκολότερος τρόπος για να διαπιστωθεί η διάγνωση είναι όταν ο ασθενής ή τα μέλη της οικογένειάς του έχουν αντικειμενικά συμπτώματα υπογνάθισης του φακού, αορτική διαστολή και σοβαρή κυφοσκολίωση ή θωρακικές παραμορφώσεις. Όταν διακρίνεται συχνά η έκτοπη φακών και το ανεύρυσμα της αορτής, ακόμα και αν δεν υπάρχουν εξωτερικά σήματα «marfanoid» ή οικογενειακό ιστορικό. Όλοι οι ασθενείς που υποψιάζονται αυτό το σύνδρομο πρέπει να εξετάζονται με λαμπτήρα σχισμών και ηχοκαρδιογραφία. Θα πρέπει επίσης να αποκλείσει την ομοκυστενουρία (βλ. Στην καρτέλα 319-3) για τα αρνητικά αποτελέσματα της δοκιμής cyanidnitpruside για την παρουσία δισουλφιδίων στα ούρα. Η εκτοπία του φακού μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε ασθενείς με τύπους συνδρόμου Ι, ΙΙ και ΙΙΙ του τύπου Ehlers-Danlos, αλλά στερούνται εμφάνιση μαρφανοειδούς και χαρακτηρίζουν μεταβολές του δέρματος που απουσιάζουν στο σύνδρομο Marfan.

Θεραπεία. Όπως και με άλλες κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού, δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το σύνδρομο Marfan. Ορισμένοι ειδικοί συστήνουν τη χρήση προπρανολόλης (αναριπλίνη) για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών της αορτής, αλλά η αποτελεσματικότητά του δεν έχει αποδειχθεί. Σε πολλές περιπτώσεις, πραγματοποιήθηκε χειρουργική αορτική, αορτική και πλαστική μιτροειδής βαλβίδα.

Η σκολίωση μπορεί να προχωρήσει, επομένως η μηχανική ενίσχυση του σκελετού και η φυσιοθεραπεία είναι απαραίτητες αν υπερβαίνει τις 20 °, ή χειρουργική εάν συνεχίσει να προχωράει και υπερβαίνει τις 45 °. Τα οιστρογόνα χρησιμοποιήθηκαν για να προκαλέσουν εμμηνόρροια σε κορίτσια με προοδευτική σκολίωση, αλλά δεν ελήφθησαν ορισμένα αποτελέσματα.

Η υποξέλιξη του φακού απαιτεί σπάνια την αφαίρεσή τους, αλλά οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά λόγω της πιθανότητας αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς.

Όταν η συμβουλευτική προχωρά από την πιθανότητα 50% να κληρονομήσει ένα ανώμαλο γονίδιο. Λόγω της ανομοιογένειας της νόσου, η σοβαρότητα της νόσου μπορεί να είναι μεγαλύτερη ή μικρότερη από αυτή των γονέων. Οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τον υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών διαταραχών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Κληρονομική νόσο συνδετικού ιστού,

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού (δυσπλασία του συνδετικού ιστού)

Κληρονομική νόσος του συνδετικού ιστού

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Κληρονομική νόσος του συνδετικού ιστού. Η νόσος Marfan, οι βλεννοπολυσακχαρίδειες, ο γονότυπος.

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Εκδήλωση και μέθοδοι θεραπείας του ποδιού αλόγου στους ανθρώπους

Mokritsa από κιρσούς

Πώς να αφαιρέσετε ένα νύχι που έχει προσβληθεί από μύκητες στο σπίτι - μια ανασκόπηση των μέσων και των συστάσεων για τη χρήση τους

Πώς να καθορίσετε το μέγεθος των κάλτσες;

Τι γίνεται αν οι φλέβες στα πόδια γίνουν πολύ ορατές;

Ενδομυϊκές ενέσεις στο σπίτι ή πώς να κάνετε έναν πυροβολισμό στον γλουτό

Πώς να επιλέξετε το κατάλληλο μαξιλάρι μασάζ για επίπεδα πόδια για παιδιά;

Κληρονομική νόσο συνδετικού ιστού,

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού (δυσπλασία του συνδετικού ιστού)

Κληρονομική νόσος του συνδετικού ιστού

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Κληρονομική νόσος του συνδετικού ιστού. Η νόσος Marfan, οι βλεννοπολυσακχαρίδειες, ο γονότυπος.

Κληρονομικές ασθένειες του συνδετικού ιστού

Διαβάστε Περισσότερα Για Διαστρέμματα